應(yīng)可直接制得化合物 6,反應(yīng)所使用的路易斯酸催化劑是三氟化硼、無水四氯化鈦、三氯氧磷、多聚磷酸中的一 種，反應(yīng)溶劑是石油醚、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，反應(yīng)溫度為50_90°C，反應(yīng)時間6-36小 時。
[0017] 本發(fā)明方法的優(yōu)點和技術(shù)效果：該新的合成方法工藝制備用原料試劑價廉易得， 各步反應(yīng)收率高，易于操作，安全，制備黃芩素的總收率達56%左右(均以起始原料苯酚計)， 明顯優(yōu)于現(xiàn)有的其它制備黃芩素的方法與工藝。
【具體實施方式】
[0018] 下面通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但本發(fā)明保護范圍不局限于所述內(nèi) 容，實施例中方法如無特殊說明均為常規(guī)方法，使用的試劑如無特殊說明均為常規(guī)試劑。
[0019] 實施例1:本黃芩素的制備方法如下： (1)化合物3的合成：稱取23. 5g(0. 25mol)苯酚置于1000ml圓底燒瓶中，加入300ml甲 醇和130ml市售質(zhì)量百分比濃度為47%的氫溴酸，然后在室溫攪拌下緩緩向其中滴加入質(zhì) 量百分比濃度為30%的雙氧水90ml，控制滴加速度使反應(yīng)液溫度不超過40°C，約1-2小時 加完。加畢，繼續(xù)攪拌1-2小時后加入少許亞硫酸氫鈉，數(shù)分鐘后即過濾，濾餅用少量甲醇 洗凈，壓干，在70-80°C干燥得白色粉末狀固體，即化合物3 ;稱重：82. 0g，收率：98%。iNMR (DMSO):S9.92(s,lH)，S7.46(s, 2H)。
[0020] (2)化合物4的合成：稱取84. 0g(l. 5mol)甲醇鈉置于1000ml圓底燒瓶中，先后加 入200ml甲醇和50mlDMF混合溶液，以及81. 5g(0· 25mol)化合物3,5. 0g(0· 05mol)氯化 亞銅后將該混合物緩緩加熱至90-KKTC下攪拌反應(yīng)5-6小時，放冷至室溫，用稀硫酸中和 至pH值約5左右，然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，少許飽和鹽水洗一次，無 水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液減壓蒸去溶劑所得殘余物以50%甲醇重結(jié)晶得白色固體結(jié) 晶，即化合物 4,干燥稱重：41.5g，收率：90%;iHNMlUDMSO):S8.01(s，H),S5.88(s，2H), S3.88(s, 6H), S3.86(s, 3H)。
[0021] (3)化合物5的合成：稱取37.Og(0. 2mol)化合物4置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入 300ml氯仿和25ml乙酸酐，然后室溫攪拌下緩緩加入市售三氟化硼的乙醚溶液約40ml;將 反應(yīng)混合物緩緩加熱至約60°C下反應(yīng)約10小時；放冷，滴加入水，緩緩加熱升溫蒸出回收 有機溶劑后，放冷至室溫，過濾，收集固體，以甲醇重結(jié)晶得淺黃色固體結(jié)晶（即化合物5)， 干燥稱重：37.5g，粗品收率：83.0%。iHNMlMDMSO):S8.31(s, 1H), S6.31(s, 1H)， S3.91(s，3H)，S3.87(s，3H)，S3.86(s，3H)，S2.58(s，3H)。
[0022] (4)化合物6的合成(法一：從化合物5制備）：稱取34.Og(0· 15mol)化合物5 與16. 5g(0. 155mol)苯甲醛置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入200ml氯仿，50ml醋酐及12ml三氟化硼乙醚溶液，將混合物攪拌下緩緩加熱60°C回流反應(yīng)約36小時；升溫蒸除大部分 溶劑，殘余物中加入80%乙醇水溶液，將此混合物加熱至80-90°C回流反應(yīng)4-5小時后升 溫蒸出乙醇，放冷，過濾收集固體，用乙醇重結(jié)晶即得化合物6,為橙黃色顆粒狀結(jié)晶，干燥 稱重：43.(^，收率；91.3%。 1!1匪1?(0150):5 8.66(8，1!〇，5 8.00((1，1!1)，5 7.99((1， 1H),δ7. 69-7. 00 (d, 2H),δ7. 55-7. 59 (m, 3H),δ6· 65 (s, 1H),δ3· 92 (s, 3H)， δ3. 85 (s, 6Η),δ3. 83 (s, 3Η)； 化合物6的合成(法二：從化合物4經(jīng)過化合物5 -鍋煮制備):稱取37.Og(0. 2mol) 化合物4置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入300ml氯仿和60ml醋酐，然后室溫攪拌下緩緩加入三 氟化硼的乙醚溶液約3-4ml。將反應(yīng)混合物緩緩加熱至約60°C下反應(yīng)約36小時；放冷至 室溫，然后加入21. 2g(0. 20mol)苯甲醛、20ml醋酐，將混合物攪拌下繼續(xù)緩緩加熱升溫蒸 除氯仿，然后將殘余反應(yīng)混合物加熱至120°C回流反應(yīng)約8-9小時；稍放冷，加入80%乙醇 水溶液，將此混合物加熱至80-90°C回流反應(yīng)4-5小時后升溫蒸出乙醇，放冷，過濾收集固 體，用乙醇重結(jié)晶即得化合物7,為橙黃色顆粒狀結(jié)晶，干燥稱重：56. 0g，收率；89. 0%。iNMR (DMS0):同上。
[0023] 化合物6的合成(法三：由化合物5在堿性條件下，克萊森縮合法）：稱取34.Og (0· 15mol)化合物5與16. 5g(0· 155mol)苯甲醛置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入200ml工業(yè) 甲醇，氮氣保護，然后緩緩加入固體氫氧化鉀約50g(約0. 09mol)，將混合物在室溫攪拌下 反應(yīng)約30小時；以冰醋酸中和反應(yīng)液，放冷，過濾收集固體，用乙醇重結(jié)晶即得化合物7,為 橙黃色顆粒狀結(jié)晶，干燥稱重：42. 5g，收率；90%。iNMR(DMS0):同上。
[0024] 化合物6的合成(法四：由化合物4直接制得):稱取37.Og(0· 20mol)化合物4與 27. 2g(0. 20mol)肉桂酸置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入200ml二氯乙烷，20ml醋酐及80ml三 氟化硼乙醚溶液，將混合物攪拌下緩緩加熱約90°C回流反應(yīng)約8小時；升溫蒸除大部分溶 劑，殘余物中加入80%乙醇水溶液，將此混合物加熱至90~100°C回流反應(yīng)4-5小時后升溫 蒸出乙醇，放冷，過濾收集固體，用乙醇重結(jié)晶即得化合物6,為橙黃色顆粒狀結(jié)晶，干燥稱 重：56.5g，收率；90.0%。iNMR(DMS0):同上。
[0025] (5)化合物7的合成：稱取31. 4g(0. 10mol)化合物6置于500ml圓底燒瓶中，加 入1. 〇g碘以及80mlDMS0,混合物加熱至約180°C攪拌反應(yīng)6小時后放冷，加入冰水中，劇 烈攪拌后放置數(shù)小時，使充分析出固體，過濾，濾餅以少許質(zhì)量百分比濃度為50%的乙醇 洗后用乙醇重結(jié)晶即得化合物7,為類白色結(jié)晶，干燥稱重：27. 0g，收率：90. 0%。'HNMR (DMS0) : 5 10. 39(s, 1H),δ7. 96-7. 97 (d, 2Η),δ7. 52-7. 56 (m, 3Η),δ6. 83 (s, 1Η), S6.72(s, 1Η), S3.99(s, 3Η), S3.93(s, 3Η)。
[0026] (6)化合物1 (即黃芩素）的合成：稱取3.00g(0.01mol)化合物7置于100ml 圓底燒瓶中，加入30. 0g鹽酸吡啶，混勻，通入氮氣后加熱至190-200°C下反應(yīng)6-7小時， 稍放冷，向其中緩緩加入冰冷的稀酸水溶液，析出大量黃色固體，過濾，收集固體，以正 丁醇重結(jié)晶得化合物1，為黃色結(jié)晶性固體。干燥稱重：2. 40g，收率：89. 0%。iNMR (DMS0) : 5 12. 90 (s, 1H),δ11. 40 (s, 1H),δ1〇. 47(s, 1Η),δ8. 00-8. 01 (d, 2H), δ7·57-7·63(πι，3H), S6.82(s, 1H). S6.60(s, 1H)。
[0027] 實施例2:本黃芩素的制備方法如下： (1)化合物3的合成：稱取23. 5g(0. 25mol)苯酚置于1000ml圓底燒瓶中，加入500ml醋酸、80g(0. 78mol)溴化鈉和20ml(0. 40mol)市售98%的濃硫酸，然后在室溫劇烈攪拌 下緩緩向其中滴加入質(zhì)量百分比濃度為30%的雙氧水90ml，控制滴加速度使反應(yīng)液溫度不 超過45°C，約1-2小時加完；加畢，繼續(xù)攪拌1-2小時后加入少許亞硫酸氫鈉，數(shù)分鐘后即 過濾，濾餅用少量蒸餾水洗凈，壓干，在70-80°C干燥得白色粉末狀固體，即化合物3。稱重： 82.0g，收率：99%。iNMR(DMS0):同前實施例1步驟（1)。
[0028] (2)化合物4的合成：稱取84. 0g(1. 5mol)甲醇鈉置于1000ml圓底燒瓶中，先后 加入 200ml甲醇和 50mlDMF混合溶液，以及 81. 5g(0. 25mol)化合物 3,6. 35g(0. 05mol) 氯化銅后將該混合物緩緩加熱至l〇〇-ll〇°C下攪拌反應(yīng)3~4小