時(shí)，放冷至室溫后，用稀硫 酸中和至pH值約5左右，然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，少許飽和鹽水洗 一次，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濾液減壓蒸去溶劑所得殘余物以50%甲醇重結(jié)晶得白色 固體結(jié)晶，即化合物4,干燥稱(chēng)重：42. 0g，收率：91%。iNMR(DMS0):同實(shí)施例1步驟（2)。
[0029] (3)化合物5的合成：稱(chēng)取37. 0g(0· 2mol)化合物4置于500ml反應(yīng)瓶中，加入 100ml石油醚和25ml醋酸，然后室溫?cái)嚢柘戮従徏尤肴妊趿准s20ml;將反應(yīng)混合物緩 緩加熱至約90°C下反應(yīng)約4小時(shí)，放冷，加入適量水，緩緩加熱升溫蒸出回收有機(jī)溶劑后， 放冷至室溫，過(guò)濾，收集固體，以甲醇重結(jié)晶得淺黃色固體結(jié)晶（即化合物5)，干燥稱(chēng)重： 37. 5g.粗品收率：83. 0%。iNMR(DMS0):同實(shí)施例1步驟（3)。
[0030] (4)化合物6的合成(法一：從化合物5制備):稱(chēng)取34. 0g(0· 15mol)化合物5與 16. 5g(0· 155mol)苯甲醛置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入200ml二氯乙烷，20ml醋酸及30ml 三氯氧磷，將混合物攪拌下緩緩加熱80°C回流反應(yīng)約18小時(shí)；升溫蒸除大部分溶劑，殘余 物中加入80%乙醇水溶液，將此混合物加熱至80-90°C回流反應(yīng)4-5小時(shí)后升溫蒸出乙醇， 放冷，過(guò)濾收集固體，用乙醇重結(jié)晶即得化合物6,為橙黃色顆粒狀結(jié)晶，干燥稱(chēng)重：41. 0g， 收率；87. 0%。iNMR(DMS0):同實(shí)施例1步驟（4)。
[0031] 化合物6的合成(法二：從化合物4經(jīng)過(guò)化合物5-鍋煮制備）：稱(chēng)取37. 0g (0. 2mol)化合物4置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入300ml二氯乙烷和20ml醋酸，然后室溫?cái)嚢?下緩緩加入三氯氧磷約30ml;將反應(yīng)混合物緩緩加熱至約60°C下反應(yīng)約10小時(shí)；放冷至 室溫，然后加入21. 2g(0. 20mol)苯甲醛、10ml醋酸及約10ml三氯氧磷后，將混合物攪拌下 繼續(xù)緩緩加熱至45°C回流反應(yīng)約18小時(shí)。升溫蒸除二氯乙烷，然后加入80%乙醇水溶液，將 此混合物加熱至90-100°C回流反應(yīng)4-5小時(shí)后升溫蒸出乙醇，放冷，過(guò)濾收集固體，用乙醇 重結(jié)晶即得化合物6,為橙黃色顆粒狀結(jié)晶，干燥稱(chēng)重：50. 0g，收率；80. 0%。iNMR(DMS0): 同實(shí)施例1步驟（4)。
[0032] 化合物6的合成(法三：由化合物5在堿性條件下，克萊森縮合法）：稱(chēng)取34. 0g (0· 15mol)化合物5與16. 5g(0· 155mol)苯甲醛置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入200ml水，氮 氣保護(hù)，然后緩緩加入固體氫氧化鈉約46g(約0. 10mol)，將混合物在室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)約30 小時(shí)；以稀硫酸中和反應(yīng)液，放冷，過(guò)濾收集固體，用乙醇重結(jié)晶即得化合物6,為橙黃色顆 粒狀結(jié)晶，干燥稱(chēng)重：43. 5g，收率；92%。iNMR(DMS0):同實(shí)施例1步驟（4)。
[0033] 化合物6的合成(法四：由化合物4直接制得):稱(chēng)取37. 0g(0. 20mol)化合物4與 27. 2g(0. 20mol)肉桂酸置于1000ml反應(yīng)瓶中，加入200ml三氯甲烷，80ml三氟化硼乙醚 溶液，將混合物攪拌下緩緩加熱約60°C回流反應(yīng)約24小時(shí)；升溫蒸除大部分溶劑，殘余物 中加入80%乙醇水溶液，將此混合物加熱至90~100°C回流反應(yīng)4-5小時(shí)后升溫蒸出乙醇， 放冷，過(guò)濾收集固體，用乙醇重結(jié)晶即得化合物6,為橙黃色顆粒狀結(jié)晶，干燥稱(chēng)重：53. 5g， 收率；85. 0%。iNMR(DMSO):同上。
[0034] (5)化合物7的合成：稱(chēng)取31. 4g(0.lOmol)化合物6置于500ml圓底燒瓶中，加 入1. 〇g碘以及80mlDMS0,混合物加熱至約120°C攪拌反應(yīng)24小時(shí)后放冷，加入冰水中， 劇烈攪拌后放置數(shù)小時(shí)，使充分析出固體，過(guò)濾，濾餅以少許質(zhì)量百分比濃度為50%的乙醇 洗后用乙醇重結(jié)晶即得化合物7,為類(lèi)白色結(jié)晶，干燥稱(chēng)重：26. 5g，收率：85. 0%。'HNMR (DMS0):同實(shí)施例1步驟（5)。
[0035] (6)化合物1 (即黃芩素）的合成：稱(chēng)取3. 00g(0.Olmol)化合物7置于100ml圓 底燒瓶中，加入30ml47%市售氫溴酸，然后在避氧條件下加熱至約120-130°C下回流反應(yīng) 12-15小時(shí)后蒸出大部分氫溴酸，殘余物稍放冷，向其中緩緩加入適量冰水混合物，析出 大量黃色固體，過(guò)濾，收集固體，以正丁醇重結(jié)晶得化合物1，為黃色結(jié)晶性固體。干燥稱(chēng) 重：2. 45g，收率：91· 0%。iNMR(DMS0):同實(shí)施例 1 步驟（6)。
[0036] 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng) 視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備黃琴素的方法，其特征在于按如下步驟進(jìn)行： (1) 原料苯酪在反應(yīng)溶劑中于室溫下經(jīng)漠代反應(yīng)制得化合物3，(2) 化合物3在甲醇鋼甲醇溶液中和亞銅鹽催化下進(jìn)行甲氧基取代反應(yīng)制得化合物4，(3) 化合物4與醋酸或醋酢經(jīng)付克酷化反應(yīng)制得化合物5，(4) 化合物5與苯甲醒在酸或堿催化下縮合脫水，制得化合物6，(5) 化合物6在DMSO中和艦催化下發(fā)生選擇性脫甲基和氧化環(huán)合反應(yīng)制備得到化合物 7，(6) 化合物7經(jīng)脫甲基反應(yīng)制備得到化合物1，即黃琴素，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃琴素的方法，其特征在于：步驟（1)中漠代反應(yīng)所用反 應(yīng)溶劑是石油酸、乙酸乙醋、二氯甲燒、氯仿，或甲醇、乙醇、醋酸或其與水的混合溶液；漠化 劑是單質(zhì)漠、無(wú)機(jī)漠鹽漠化鋼、漠化鐘或漠化胺在酸性條件下經(jīng)氧化劑氧化產(chǎn)生、或由雙氧 水與氨漠酸混合產(chǎn)生，反應(yīng)時(shí)間2-8小時(shí)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃琴素的方法，其特征在于：步驟（2)中的亞銅鹽為氯化 亞銅、漠化亞銅、或氯化銅、漠化銅中一個(gè)與甲醇鋼反應(yīng)產(chǎn)生，反應(yīng)溫度為80-120°C，反應(yīng)時(shí) 間3-8小時(shí)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃琴素的方法，其特征在于：步驟（3)中路易斯酸催化劑 是Ξ氣化棚、無(wú)水四氯化鐵、Ξ氯氧憐、多聚憐酸中的一種，反應(yīng)溶劑是石油酸、二氯甲燒、 二氯乙燒或氯仿，反應(yīng)溫度為50-90°C，反應(yīng)時(shí)間6-36小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃琴素的方法，其特征在于：步驟（4)在酸性條件下進(jìn) 行時(shí)，反應(yīng)溶劑為乙酸乙醋、醋酸或醋酢，縮合劑是Ξ氣化棚、無(wú)水四氯化鐵、Ξ氯氧憐、多 聚憐酸、醋酢中的一種，反應(yīng)溫度30-120°C，反應(yīng)時(shí)間6-24小時(shí)；在堿性條件下進(jìn)行時(shí)，反 應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇或水，催化劑為氨氧化鋼或氨氧化鐘，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間12-36 小時(shí)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃琴素的方法，其特征在于：步驟（5)反應(yīng)溫度為 100-180°C，反應(yīng)時(shí)間6-24小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃琴素的方法，其特征在于：步驟（6)中脫甲基試劑是鹽 酸化晚、漠化氨醋酸溶液、漠化氨水溶液或無(wú)水Ξ氯化侶，反應(yīng)需在隔氧條件下進(jìn)行；使用 鹽酸化晚時(shí)，反應(yīng)溫度為160-200°C，反應(yīng)時(shí)間6-10小時(shí)；使用漠化氨醋酸溶液、漠化氨水 溶液或無(wú)水Ξ氯化侶二氯甲燒溶液時(shí)，反應(yīng)溫度為30-120°C，反應(yīng)時(shí)間6-24小時(shí)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃琴素的方法，其特征在于：步驟（3)和（4)在酸性條件 下一鍋煮制備即得到化合物6。9. 權(quán)利要求1所述的的制備黃琴素的方法，其特征在于：化合物4與肉桂酸在路易斯 酸催化條件下反應(yīng)可直接酷化縮合制得化合物6,反應(yīng)所使用的路易斯酸催化劑是Ξ氣化 棚、無(wú)水四氯化鐵、Ξ氯氧憐、多聚憐酸中的一種，反應(yīng)溶劑是石油酸、二氯甲燒、二氯乙燒 或氯仿，反應(yīng)溫度為50-90°C，反應(yīng)時(shí)間6-36小時(shí)。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種制備抗病毒和抗菌消炎藥物黃芩素的方法，該方法以苯酚為起始原料，經(jīng)過(guò)溴代、甲氧基取代、付克?；?、醇醛縮合反應(yīng)制得關(guān)鍵查爾酮中間體；該關(guān)鍵中間體再經(jīng)氧化環(huán)合及脫除甲基反應(yīng)即可制得高純度的黃芩素；該新方法所使用原料試劑均價(jià)廉易得，合成步驟少，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單方便，易于生產(chǎn)控制，產(chǎn)物收率高，純度好，適宜于黃芩素的生產(chǎn)應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】C07D311/30
【公開(kāi)號(hào)】CN105237503
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510675070
【發(fā)明人】楊健, 王謙, 崔巍, 楊波
【申請(qǐng)人】昆明理工大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年1月13日
【申請(qǐng)日】2015年10月19日