2-氨基吡啶為前驅(qū)體的5-氟尿嘧啶藥物共晶及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物共晶，特別是涉及一種以2-氨基吡啶為前驅(qū)體的5-氟尿嘧 啶藥物共晶及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 1978年，榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的法國科學(xué)家J. M. Lehn首次提出了"超分子化學(xué)"的 概念。超分子化學(xué)是研究兩個(gè)或兩個(gè)以上由分子間作用力聚集在一起而形成的更為復(fù)雜、 組織有序的具有特定結(jié)構(gòu)和功能的體系的科學(xué)。超分子化學(xué)以分子間非共價(jià)鍵的弱相互 作用結(jié)合而成的多分子體系為研究對(duì)象，是化學(xué)學(xué)科研究領(lǐng)域的一個(gè)重要擴(kuò)展，使化學(xué)由 專門研究共價(jià)鍵和由此形成的多原子聚集體拓展到研究共價(jià)鍵與非共價(jià)弱相互作用（包 括靜電作用、氫鍵、疏水締合、芳環(huán)堆積作用、范德華力、短程排斥力等）共存時(shí)的復(fù)雜體 系。晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計(jì)與生長，通過分子識(shí)別和自 組裝過程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。超分子化學(xué)和超分 子自組裝與晶體工程學(xué)存在著固有的聯(lián)系，超分子化學(xué)的發(fā)展，也必將為晶體工程學(xué)注入 新的活力。大部分藥物分子或離子都包含外部分子識(shí)別位置，同時(shí)含有能夠形成氫鍵或方 向性的非共價(jià)鍵的能力。而晶體工程學(xué)提供的這種定向的設(shè)計(jì)和合成為改善藥物性質(zhì)提 供了契機(jī)。因此，晶體工程學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用成為必然。以晶體形式存在的藥物活性成 份（active pharmaceutical ingredients,API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物 (包括水合物）。從知識(shí)產(chǎn)權(quán)和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價(jià)值，其中結(jié)構(gòu) 和組成成分是最重要的組成部分。英國劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（CSD)是關(guān)于分子設(shè)計(jì)和材料設(shè)計(jì) 的物質(zhì)結(jié)構(gòu)微觀信息的主要來源。藥物共晶的嚴(yán)格定義是API與其他生理上可接受的酸、 堿、非離子化合物（co-crystal formers, CCFs)，通過氫鍵、范德華力、π - π堆積作用、齒鍵 等非共價(jià)鍵作用下結(jié)合而成的晶體，其中API與共晶形成物的純態(tài)在室溫下均為固體。
[0003] 溶劑揮發(fā)法，溶劑熱法，升華法，熔化法，泥漿法，研磨法等多種方法都適用于藥物 共晶的制備。
[0004] 藥物共晶的合成與制備等同于超分子的合成模式，也就是晶體調(diào)用自我現(xiàn)有的分 子組裝，而不必打破或形成非共價(jià)鍵的一種新型結(jié)構(gòu)。這些新穎的藥物共晶可以很大的改 善藥物在溶解度，分散率，穩(wěn)定性和生物藥效率等方面的性質(zhì)?？傊幬锕簿⒂欣谔?供范圍廣泛的新型固相，它們具有不同于現(xiàn)有基于固態(tài)形式的藥物分子的性質(zhì)，包括熔點(diǎn)， 溶解度，溶解速率，化學(xué)穩(wěn)定性，熱力學(xué)穩(wěn)定性和生物利用率等方面的性質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的5-氟尿嘧啶藥物共晶及其制備方法，并 進(jìn)行了單晶結(jié)構(gòu)分析、紅外、粉末XRD等相關(guān)表征及水溶液中溶解度和油/水分配系數(shù)的測 定。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007] 本發(fā)明選用5-氟尿嘧啶原料藥作為藥物API，選用的藥物前驅(qū)體為2-氨基吡啶。
[0008]
[0009] 5-氟尿嘧啶作為本發(fā)明的藥物API，化學(xué)名為5-氟-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮，英文 名為5-Fluorouracil，分子式為C4H3FN202，其結(jié)構(gòu)式如式a所示。由于5-氟尿嘧啶是第一 個(gè)根據(jù)一定設(shè)想而合成的抗代謝藥并在臨床上是目前應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，對(duì)消化道 癌及其他實(shí)體瘤有良好療效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位。5-氟尿嘧啶對(duì)RNA的合成 也有一定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料藥為白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。
[0010] 2-氨基P比啶作為本發(fā)明的前驅(qū)體，英文名2-Aminopyridine，分子式為C5H6N2，其 結(jié)構(gòu)式如式b所示。它是抗組胺的原料及合成2-吡啶酮及磺胺吡啶的原料，用于染料中間 體，化學(xué)試劑，也常用于鑒定銻、鉍、金。
[0011] 本發(fā)明得到共晶的晶體結(jié)構(gòu)簡單概括如下：兩個(gè)5-氟尿嘧啶分子和一個(gè)2-氨基 吡啶分子通過N-H…N/0氫鍵結(jié)合在一起形成5-氟尿嘧啶藥物共晶的晶體學(xué)不對(duì)稱單元， 2_氨基吡啶中氨基上的兩個(gè)Η原子通過N-H…0氫鍵與鄰近的5-氟尿嘧啶中六元環(huán)上C =0基團(tuán)相連，在5-氟尿啼啶分子中，其中一個(gè)的ΝΗ基團(tuán)與相鄰5-氟尿啼啶分子中六元 環(huán)上C= 0基團(tuán)通過Ν-Η…0氫鍵相連，另一個(gè)ΝΗ基團(tuán)與相鄰2-氨基吡啶分子中吡啶環(huán)上 的Ν通過Ν-Η···Ν氫鍵相連，氫鍵的作用構(gòu)筑了共晶化合物的二維片層結(jié)構(gòu)，在層與層之間， 5_氟尿啼啶分子中的04與相鄰層中5-氟尿啼啶的六元環(huán)之間存在著孤對(duì)電子…π堆積 作用，04到六元環(huán)質(zhì)心間的距離為3.3944(15),1孤對(duì)電子…π堆積作用使得該化合物的 二維層狀結(jié)構(gòu)拓展為三維超分子網(wǎng)絡(luò)。其中，2-氨基吡啶中氨基上的Η原子作為氫鍵給體 與5-氟尿嘧啶分子六元環(huán)上C= 0基團(tuán)的0原子作為氫鍵受體形成氫鍵；5-氟尿嘧啶分子 中六元環(huán)上ΝΗ基團(tuán)的Η原子作為氫鍵給體與5-氟尿嘧啶分子六元環(huán)上C= 0基團(tuán)的0原 子作為氫鍵受體形成氫鍵；5-氟尿嘧啶分子中六元環(huán)上ΝΗ基團(tuán)的Η原子作為氫鍵給體與 2_氨基吡啶分子中六元環(huán)上Ν原子作為氫鍵受體形成氫鍵。5-氟尿嘧啶藥物共晶為三斜 晶系，其軸長a= 5,3328^:6,1328A.,、Is= 1:0,:24:54~.10,54:54 .A.，(6::= .1:2.:98冊~.1.3>2鮮0A, 軸角α=104. 152 ~104. 452。，β=94. 432 ~94. 732°，γ=95. 252 ~95. 552。。
[0012] XRD譜特征峰值出現(xiàn)在 6. 85。~L25。，13. 92。~14. 32。，15. 12。~ 15. 52°，16. 63° ~17. 03°，17. 68° ~18. 08°，18. 35° ~18. 75°，20. 62° ~21.02°， 23.92° ~24.32°，24. 68。~25.08°，28. 44。~28.84°。其共晶紅外譜圖在 3344 ~ 3324cm1處的吸收峰可指認(rèn)為N-H的振動(dòng)吸收，3157~3137cm1附近的吸收峰為共晶的0-H產(chǎn)生的，說明化合物形成了氫鍵。1699~1679cm1處強(qiáng)的吸收峰為C= 0的振動(dòng)吸收峰， 1458~1438cm1處為芳香骨架振動(dòng)吸收峰，1261~1241cm1處的吸收峰可指認(rèn)為C-F的振 動(dòng)吸收。5-氟尿嘧啶藥物共晶熱重曲線（空氣氛圍測試條件），在104°C~128°C開始失重， 至IJ128°C~307°C失重2. 2%~96%，然后在426°C~600°C完全分解。5-氟尿嘧啶藥物共 晶的溶解度和油/水分配系數(shù)的測定結(jié)果表明：在室溫的水溶液中，共晶化合物在240min 時(shí)，溶解趨于平衡，達(dá)到飽和狀態(tài)，此時(shí)的溶解度為〇. 〇512mol/L(18.llg/L)，高于5-氟尿 嘧啶的溶解度（10. 〇〇g/L)，其油/水分配系數(shù)為0. 1721。
[0013] 本發(fā)明的5-氟尿嘧啶藥物共晶的制備方法，可以采用下述兩種方法中的任一種：
[0014] 方法1 :溶劑揮發(fā)法
[0015] (1)將5-氟尿嘧啶原料藥與2-氨基吡啶按摩爾比2 :1~1:1分別置于不同的透 明玻璃容器中，分別加入溶劑，并分別在攪拌器上攪拌30分鐘；
[0016] (2)將上述兩種溶液按1:2~2:1體積比進(jìn)行混合，置于攪拌器上攪拌1~2小 時(shí)；
[0017] (3)將上述混合溶液過濾到50mL帶蓋的透明玻璃瓶中，于室溫下放置，通過溶劑 慢揮發(fā)法7~30天后生成無色棒狀共晶，即得到本發(fā)明所述的5-氟尿嘧啶藥物共晶。
[0018] 優(yōu)選的，步驟（1)中所述溶劑選自水、甲醇、乙醇中的任一種或按1:2~2:1體積 比的兩種混合。
[0019] 優(yōu)選的，步驟（1)中配置后的5-氟尿嘧啶溶液的質(zhì)量濃度為3. 2g/L~13g/L，配 置后的2-氨基吡啶溶液的質(zhì)量濃度為2. 3g/L~4. 8g/L。
[0020] 方法2 :液相輔助研磨法
[0021] 將摩爾比為2 :1的5-氟尿嘧啶與2-氨基吡啶置入直徑為8~15cm的瑪瑙研缽 內(nèi)，將反應(yīng)物研磨成100~300目的粉末，然后加入適量溶劑使其濕潤，加入溶劑的量占總 粉末質(zhì)量的20~200μL/g，之后再迅速均勻的研磨10~20分鐘，即為本發(fā)明所述的對(duì) 5-氟尿嘧啶藥物共晶，其得到的無定形粉末與方法1的共晶結(jié)構(gòu)相同。
[0022] 優(yōu)選的，其中所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙酮中的任一種或按1:2~2:1體積比 的兩種的混合。
[0023] 本發(fā)明還涉及5-氟尿嘧啶藥物共晶在制備治療抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用。原料藥 5-氟尿嘧啶是目前臨床上應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，對(duì)消化道癌及其他實(shí)體瘤有良好療 效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位。5-氟尿嘧啶需經(jīng)過酶轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸 而具有抗腫瘤活性，并通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。
[0024] 本發(fā)明制備出來的共晶能夠有效地修飾藥物的活性成分，與2-氨基吡啶通過非 共價(jià)鍵形成共晶后，不會(huì)再與水或其他外界干擾形成其他鍵，因而可以達(dá)到使藥物更加穩(wěn) 定的效果。當(dāng)一種藥物與前驅(qū)體形成共晶后，除了保持了藥物本身的治療特性外，其物理化 學(xué)性質(zhì)上