如溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度都有了一定程度的改善。本發(fā)明中制備共晶的方 法為溶劑常溫慢揮發(fā)法和液相輔助研磨法，這兩種方法操作簡(jiǎn)便易行，便于在工業(yè)制藥中 大量推廣，成本低廉。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1 :實(shí)施例1制備得到的5-氟尿嘧啶藥物共晶形成氫鍵的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0026] 圖2 :實(shí)施例1制備得到的5-氟尿嘧啶藥物共晶層與層之間的孤對(duì)電子…π堆積 作用不意圖；
[0027] 圖3 :實(shí)施例1制備得到的5-氟尿嘧啶藥物共晶的XRD譜圖與模擬得到的晶體XRD 譜圖；
[0028] 圖4 :5_氟尿嘧啶原料藥的XRD譜圖、2-氨基吡啶的XRD譜圖與實(shí)施例1制備得 到的5-氟尿嘧啶共晶的XRD譜圖；
[0029] 圖5 :實(shí)施例1制備得到的5-氟尿嘧啶共晶的紅外光譜圖；
[0030] 圖6 :5_氟尿嘧啶原料藥的熱重譜圖、2-氨基吡啶的熱重譜圖與實(shí)施例1制備得 到的5-氟尿嘧啶共晶的熱重譜圖；
[0031] 圖7 :5_氟尿嘧啶共晶溶解度及油/水分配系數(shù)測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)將會(huì)隨著描述而 更為清楚。但這些實(shí)施例僅是范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù) 人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式 進(jìn)行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0033] 本發(fā)明中檢測(cè)5-氟尿嘧啶藥物共晶結(jié)構(gòu)及性能的儀器如下：
[0034] 共晶結(jié)構(gòu)是在美國(guó)Agilent公司的XcaliburEos衍射儀上測(cè)定，在293K溫度下， 采用經(jīng)石墨單色器單色化的Μ〇Κα射線（1=0,71073A)，掃描方式為ω掃描。設(shè)定衍射實(shí) 驗(yàn)時(shí)所需電流電壓為40mA和50kV。
[0035] 粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)是在德國(guó)BRUKER公司的D8型X-射線衍射儀上測(cè)定。測(cè)試 條件：Cu-Κα靶(λ= 1.M06A),管電壓40kV，管電流10mA，掃描速度為0. 2° /min。
[0036] 紅外光譜是在日本島津公司的IRprestige-21型傅里葉變換紅外光譜儀上完成。 掃描波段為4000~400cm\樣品采用KBr固體壓片，分辨率：1cm、
[0037] 熱重分析實(shí)驗(yàn)是在美國(guó)PERKINELMER公司的TG/DTA6300熱分析儀上進(jìn)行，本發(fā) 明米用空氣氣氛，升溫速率為8°C/min。
[0038] 共晶化合物的溶解度及油/水分配系數(shù)采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法確定，各個(gè)樣品的吸光度 值由日本島津公司的UV-2550紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)定。
[0039] 1、共晶化合物的合成、性質(zhì)表征
[0040] 本發(fā)明可采用以下兩種方法中的任一種合成5-氟尿嘧啶-2-氨基吡啶藥物共晶 [2(C4H3FN202) ·C5H6N2]化合物。
[0041] (1)溶劑揮發(fā)法
[0042] 實(shí)施例1 :
[0043] A.稱量：
[0044] 反應(yīng)物按5-氟尿嘧啶：2_氨基吡啶=2 :1的摩爾比投料。分析天平準(zhǔn)確稱取 1.Ommol(130.Omg) 5-氟尿嘧啶和0. 5mmol(47.Omg) 2-氨基吡啶，置入玻璃容器內(nèi)。
[0045] B.攪拌溶解：
[0046] 用量筒量取10.OmL蒸餾水兩份，分別將5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶于10.OmL 蒸餾水中，并分別置于攪拌器上攪拌30分鐘。
[0047] C.混合攪拌過(guò)濾：
[0048] 將5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于攪拌器上攪拌1小時(shí)，過(guò)濾。
[0049] D.溶劑室溫?fù)]發(fā)：
[0050] 將濾液置于50mL帶蓋的透明玻璃瓶中，室溫下，通過(guò)溶劑慢揮發(fā)法，30天后得到 柱狀無(wú)色共晶。
[0051] 將上述實(shí)施例1得到的5-氟尿嘧啶藥物共晶通過(guò)上述儀器設(shè)備進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征和 性能測(cè)試：
[0052] 如圖1所不，兩個(gè)5_氟尿啼啶分子和一個(gè)2_氨基P比啶分子通過(guò)N-H…N/0氫鍵 結(jié)合在一起形成5-氟尿嘧啶藥物共晶的晶體學(xué)不對(duì)稱單元，2-氨基吡啶中氨基上的兩個(gè) Η原子通過(guò)N-H…0氫鍵與鄰近的5-氟尿嘧啶中六元環(huán)上C= 0基團(tuán)相連，在5-氟尿嘧啶 分子中，其中一個(gè)的ΝΗ基團(tuán)與相鄰5-氟尿啼啶分子中六元環(huán)上C= 0基團(tuán)通過(guò)Ν-Η…0 氫鍵相連，另一個(gè)ΝΗ基團(tuán)與相鄰2-氨基吡啶分子中吡啶環(huán)上的Ν通過(guò)Ν-Η…Ν氫鍵相連， 氫鍵的作用構(gòu)筑了共晶化合物的二維片層結(jié)構(gòu)，5-氟尿嘧啶藥物共晶為三斜晶系，其軸長(zhǎng) a= 5.8328A-b= 1 ().2454A,c= 12,9870A,軸角α= 104. 152°，β= 94. 432°，γ =95. 252。。
[0053] 如圖2所示，在層與層之間，5-氟尿嘧啶分子中的04與相鄰層中5-氟尿嘧啶的六 元環(huán)之間存在著孤對(duì)電子…π堆積作用，04到六元環(huán)質(zhì)心間的距離為1J944(〗5)A,孤對(duì)電 子…π堆積作用使得該化合物的二維層狀結(jié)構(gòu)拓展為三維超分子網(wǎng)絡(luò)。
[0054] 如圖3所示，從共晶X-射線衍射譜峰中可以看出，在7.05°、14. 12°、15.32°、 16.83。、17.88。、18.55。、20.82°、24.12°、24.88°、28.64° 出現(xiàn)一系列特征峰，這些 特征峰與根據(jù)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)并通過(guò)Mercury軟件所模擬出來(lái)的藥物共晶的特征峰是相符 的。
[0055] 如圖4所示，圖中3條曲線的XRD譜峰有很大的改變，證明有新相生成，為制備得 到的5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶新共晶結(jié)構(gòu)。
[0056] 由圖5可知，3334cm-l處的吸收峰可指認(rèn)為N-H的振動(dòng)吸收，3147cm-l附近的吸 收峰為共晶的0-H產(chǎn)生的，說(shuō)明含有水并形成了氫鍵，1689cm-l處強(qiáng)的吸收峰為C= 0的振 動(dòng)吸收峰，1448cm-l處為芳香骨架振動(dòng)吸收峰，1251cm-l處的吸收峰可指認(rèn)為C-F的振動(dòng) 吸收。
[0057] 如圖6所示，5-氟尿嘧啶在215°C~260°C開(kāi)始失重，在260°C~340°C失重了 73%，然后在583°C~600°C完全分解。2-氨基吡啶在46°C~57°C開(kāi)始失重，經(jīng)過(guò)一步失 重在123°C~600°C完全分解。在104°C~128°C開(kāi)始失重，到128°C~307°C失重2. 2%~ 96 %，然后在426°C~600°C完全分解。也可證明有新相生成，且制備得到的新共晶失重溫 度高于2-氨基吡啶，穩(wěn)定性得到了提高。
[0058] 實(shí)施例2 :
[0059] A.稱量：
[0060] 反應(yīng)物按5-氟尿嘧啶：2_氨基吡啶=1 :1的摩爾比投料。分析天平準(zhǔn)確稱取 0. 5mmol(65.Omg) 5-氟尿啼啶和0. 5mmol(47.Omg) 2-氨基吡啶，置入玻璃容器內(nèi)。
[0061] B.攪拌溶解：
[0062] 用量筒量取10.OmL蒸餾水兩份，分別將5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶于10.OmL 蒸餾水中，并分別置于攪拌器上攪拌30分鐘。
[0063] C.混合攪拌過(guò)濾：
[0064] 將5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于攪拌器上攪拌1小時(shí)，過(guò)濾。
[0065] D.溶劑室溫?fù)]發(fā)：
[0066] 將濾液置于50mL帶蓋的透明玻璃瓶中，室溫下，通過(guò)溶劑慢揮發(fā)法，30天后得到 柱狀無(wú)色共晶，將實(shí)施例2中得到共晶研細(xì)并進(jìn)行了粉末XRD的測(cè)試，該共晶與實(shí)施例1 的結(jié)構(gòu)相同。其共晶的XRD譜峰在 7.09°、14.02°、15.34°、16.89°、17.94°、18.60°、 20. 87°、24. 18°、24. 90°、28. 66°出現(xiàn)一系列特征峰，這些特征峰與根據(jù)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 并通過(guò)Mercury軟件所模擬出來(lái)的藥物共晶的特征峰是相符的。
[0067] 實(shí)施例3 :
[0068] A.稱量：
[0069] 反應(yīng)物按5-氟尿嘧啶：2_氨基吡啶=2 :1的摩爾比投料。分析天平準(zhǔn)確稱取 1.Ommol(130.Omg) 5-氟尿嘧啶和0. 5mmol(47.Omg) 2-氨基吡啶，置入玻璃容器內(nèi)。
[0070] B.攪拌溶解：
[0071] 用量筒量取10.OmL甲醇兩份，分別將5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶于10.OmL甲 醇中，并分別置于攪拌器上攪拌30分鐘。
[0072] C.混合攪拌過(guò)濾：
[0073] 將5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶溶液混合，置于攪拌器上攪拌1小時(shí)，過(guò)濾。
[0074] D.溶劑室溫?fù)]發(fā)：
[0075] 將濾液置于50mL帶蓋的透明玻璃瓶中，室溫下，通過(guò)溶劑慢揮發(fā)法，7天后得到柱 狀無(wú)色共晶，將實(shí)施例3中得到共晶研細(xì)并進(jìn)行了粉末XRD的測(cè)試，該共晶與實(shí)施例1的 結(jié)構(gòu)相同。其共晶的XRD譜峰在 7.01。、14.08 °、15.30 °、16.82 °、17.90 °、18.58 °、 20. 8Γ、24. 12°、24. 85°、28. 64°出現(xiàn)一系列特征峰，這些特征峰與根據(jù)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 并通過(guò)Mercury軟件所模擬出來(lái)的藥物共晶的特征峰是相符的。
[0076] 實(shí)施例4 :
[0077] A.稱量：
[00