B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987, J. Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51，2328-2345。
[0085] 除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發(fā)明的范圍 之內。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原 子的富集同位素。
[0086] "代謝產物"是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化 合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描 述的那樣采用試驗的方法進行表征。這樣的產物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水 解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發(fā)明包括化合物 的代謝產物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。 [0087] 本發(fā)明化合物的各種藥學上可接受的鹽形式都是有用的。術語"藥學上可接受的 鹽"是指那些鹽形式對于制藥化學家而言是顯而易見的，即它們基本上無毒并能提供所需 的藥代動力學性質、適口性、吸收、分布、代謝或排泄。其他因素，在性質上更加實用，對于選 擇也很重要，這些是：原材料的成本、結晶的容易、產率、穩(wěn)定性、吸濕性和結果原料藥的流 動性。簡單地講，藥物組合物可以通過有效成分與藥學上可接受的載體制備得到。
[0088] 本發(fā)明所使用的"藥學上可接受的鹽"是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和 無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：s. M.Berge et al. , describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences，66:1-19, 1977.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限 于，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有 機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍 文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二 酸鹽，蘋果酸鹽，2-羥基丙酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重 硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫 酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽， 庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫 酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲 酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸 鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬， 銨和N +(C14烷基）4的鹽。本發(fā)明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨 鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉， 鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當?shù)摹o毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子 形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C 1 s磺酸化 物和芳香磺酸化物。胺鹽，例如但不限于N，N' -二芐基乙二胺，氯普魯卡因，膽堿，氨，異丙 胺，節(jié)星青霉素（benzathine)，膽堿鹽（cholinate)，賴氨酸，葡甲胺（meglumine)，哌嗪，氨 丁三醇，二乙醇胺和其它羥烷基胺，乙二胺，N-甲基還原葡糖胺，普魯卡因，N-芐基苯乙胺， 1-對-氯芐基-2-吡咯烷-Γ-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三（羥甲 基）氨基甲烷；堿土金屬鹽，例如但不限于鋇，鈣和鎂；過渡金屬鹽，例如但不限于鋅。
[0089] 如本發(fā)明所使用的術語"治療"任何疾病或病癥，在其中一些實施例中指改善疾病 或病癥（即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展）。在另一些實施例中， "治療"指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些 實施例中，"治療"指從身體上（例如穩(wěn)定可察覺的癥狀）或生理學上（例如穩(wěn)定身體的參 數(shù)）或上述兩方面調節(jié)疾病或病癥。在另一些實施例中，"治療"指預防或延遲疾病或病癥 的發(fā)作、發(fā)生或惡化。
[0090] 本發(fā)明所使用的"炎性疾病"是指由于過度或失控的炎性響應所導致的過度的炎 性癥狀、宿主組織損害或組織功能喪失的任何疾病，紊亂或癥狀。"炎性疾病"還指受白細胞 流入和/或嗜中性粒細胞趨化性介導的病理學狀態(tài)。
[0091] 本發(fā)明所使用的"炎癥"是指由組織受損或破壞引起的局部保護性響應，它用于破 壞、稀釋或隔開（隔絕）有害的物質和受損的組織。炎癥與白細胞流入和/或嗜中性粒細 胞趨化性有顯著的聯(lián)系。炎癥可以產生于病原性生物體和病毒的感染以及非傳染性方式， 如心肌梗塞或中風后的創(chuàng)傷或再灌注，對外來抗原的免疫應答和自身免疫應答。因此，可以 用本發(fā)明公開化合物治療的炎性疾病包括：與特異性防御系統(tǒng)反應以及非特異性防御系統(tǒng) 反應相關的疾病。
[0092] 本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。 一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜堿（如Na、Ca、 Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等）反應，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化 學計量量的適宜酸反應來進行制備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進 行。一般地，在適當?shù)那闆r中，需要使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。 在例如"Remington' s Pharmaceutical Sciences"，第 20 版，Mack Publishing Company， Easton，Pa.，（1985);和"藥用鹽手冊：性質、選擇和應用（Handbook of Pharmaceutical Salts properties, Selection, and Use)'，，Stahl and ffermuth (ffiley-VCH, ffeinheim, Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。
[0093] 另外，本發(fā)明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其 溶劑（例如乙醇、DMS0,等等）的形式得到，用于它們的結晶。本發(fā)明公開化合物可以與藥 學上可接受的溶劑（包括水）固有地或通過設計形成溶劑化物；因此，本發(fā)明旨在包括溶劑 化的和未溶劑化的形式。
[0094] "聯(lián)合"表示在單個劑量單位形式中的固定組合或用于組合施用的部分的藥盒，其 中本發(fā)明公開化合物和組合伴侶可以在同一時間獨立施用或者可以在一定的時間間隔內 分別施用，特別是使聯(lián)合合伴侶表現(xiàn)出合作、例如協(xié)同作用。如本文所用的術語"共同給藥" 或"聯(lián)合給藥"等意欲囊括將所選的組合伙伴施用于需要其的單個個體（例如患者），并且 意欲包括其中物質不必通過相同施用途徑或同時施用的治療方案。如本文所用的術語"藥 物組合產品"表示將一種以上活性成分混合或組合所得到的產品，并且既包括活性成分的 固定組合也包括非固定組合。術語"固定聯(lián)合"表示活性成分如本發(fā)明公開化合物和組合 伙伴以單一實體或劑量的形式同時施用于患者。術語"非固定聯(lián)合"表示活性成分如本發(fā) 明公開化合物和組合物均作為單獨實體同時、共同或無特定時間限制地先后施用于患者， 其中該施用在患者體內提供了兩種化合物的治療有效水平。后者還適用于雞尾酒療法，例 如施用3種或更多種活性成分。
[0095] 本發(fā)明的化合物的用途、制劑及組合物
[0096] 可以使用一種或多種生理可接受的載體以常規(guī)的方式配制藥用組合物，所述 載體包括賦形劑和輔料，其有利于將活性化合物加工為可以藥用的制劑。適當?shù)闹苿?取決于選擇的給藥途徑。任何熟知的技術、載體和賦形劑可以被適當使用，并且如本領 域所理解的。本文描述的藥用組合物的概要可以參見例如Remington :The Scienceand Practice of Pharmacy，第十九版（Easton，Pa. ：Mack PublishingCompany, 1995) ；Hoover, John E. ， Remington ' s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Co. ， Easton， Pennsylvanial975 ；Liberman, H. A.和 Lachman，L.編著，Pharmaceutical DosageForms, Marcel Decker, NewYork, N. Y. ,1980 ； 以及《Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems》第七版（Lippincott Williams&Wilkins 1999)，在此通過引用將 其全部結合到本文中。
[0097] 本文使用的藥用組合物是指本文描述的化合物例如式（I)化合物與其它化學組 分例如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。所述藥用組 合物有利于化合物給予生物體。在實踐本文提供的治療或使用方法中，以藥用組合物將治 療有效量的本文描述的化合物給予患有待治療的疾病、障礙或病癥的哺乳動物。優(yōu)選地，所 述哺乳動物是人。治療有效量可以變化很大，取決于疾病的嚴重程度、受治療者的年齡和相 對健康狀況、使用的化合物的功效等其它因素。所述化合物可以單獨使用或者與作為混合 物的組分的一種或多種治療藥聯(lián)合使用。
[0098] 在某些實施方式中，組合物也可以包括一種或多種pH調節(jié)劑或緩沖劑，包括酸如 乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸；堿，例如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸 鈉、乳酸鈉和三羥甲基氨基甲烷；和緩沖劑，例如檸檬酸/葡萄糖、碳酸氫鈉和氯化銨。包括 所需量的這些酸、堿和緩沖劑是為了將組合物的PH維持在可接受的范圍內。
[0099] 在其它實施方式中，組合物也可以包括所需的量的一種或多種鹽以使組合物的重 量摩爾滲透壓濃度在可接受的范圍內。這些鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子和氯離子、檸檬酸 根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或重亞硫酸根陰離子的那 些鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。
[0100] 本文使用的術語"藥物組合物"是指由多于一種活性成分的混合或組合而成的產 品，并且包括活性成分的固定和非固定組合。術語"固定組合"是指活性成分，例本文描述 的化合物與輔劑（co-agent)，兩者都被以單一整體或劑量的形式同時給予患者。術語"非 固定組合"是指活性成分，例如本文描述的化合物與合劑，其作為分開的個體同時、一起或 連續(xù)而沒有特定間隔時間限制給予患者，其中此給予在患者體內提供兩種化合物的有效水 平。后者也應用于雞尾酒療法，例如三種或更多活性成分的聯(lián)合藥物。
[0101] 本文描述的藥物制劑可以通過多種給藥途徑給予受治療者，所述給藥途徑包括但 不限于口服、腸胃外（例如靜脈內、皮下、肌內）、鼻內、口腔含化、局部、直腸或經(jīng)皮給藥途 徑。本文描述的藥物制劑包括但不限于水成液分散體、自乳化分散體、固溶體、脂質體分散 劑、氣霧劑、固體劑型、散劑、即釋制劑、控釋制劑、速溶制劑、片劑、膠囊劑、丸劑、緩釋制劑、 延釋制劑、脈動釋放制劑、多顆粒制劑和混合的即時和控釋制劑。
[0102] 包括本文描述的化合物藥用組合物可以以常規(guī)方式生產，例如，僅僅舉例說明，通 過常規(guī)的混合、溶解、制粒、包糖衣、研磨、乳化、包膠囊、包封或壓制等工藝。
[0103] 本文描述的組合物可以配制成用于通過任何常規(guī)的方式給予受治療者，所述常規(guī) 的方式包括但不限于口服、腸胃外（例如靜脈內、皮下或肌內）、口腔含化、鼻內、直腸或經(jīng) 皮給藥途徑。本文使用的術語"受治療者"用于表示動物，優(yōu)選為哺乳動物，包括人類或非 人類。術語患者和受治療者在本文中可以互換使用。
[0104] 而且，本文描述的藥用組合物，其包含式（I)的化合物，可以被配制成任何合適的 劑型，包括但不限于水性口服分散體、液體制劑、凝膠劑、糖漿劑、酏劑、膏劑、混懸劑等劑 型，用于待治療患者的□服攝取、固體□服劑型、氣霧劑、控釋制劑、速溶制劑、泡騰制劑、凍 干制劑、片劑、散劑、丸劑、糖錠劑、膠囊劑、緩釋制劑、延釋制劑、脈動釋放制劑、多顆粒制劑 和混合的即釋和控釋制劑。
[0105] 本文描述的化合物可以用于制備抑制BTK或其同源物或用于治療至少部分從抑 制BTK或其同源物中獲益的疾病或病癥的藥物。另外，用于治療需要這些治療的受治療者 中的任何本文描述的疾病或病癥的方法，包括給予藥用組合物，其包含本文描述的至少一 種式（I)化合物或其藥物可接受的鹽、藥物可接受的N-氧化物、藥物活性代謝物、藥物可接 受的前體藥物或藥物可接受的溶劑化物，以治療有效量給予所述受治療者。
[0106] 可以給予包含本文描述的化合物的組合物，以進行預防性和/或治療性治療。在 治療應用中，將所述組合物給予已患有疾病或病癥的患者，以足夠治愈或者至少部分阻止 疾病或病癥的癥狀。對此應用的有效量將取決于疾病或病癥的嚴重程度和病程、之前的治 療、患者的健康狀態(tài)、體重和對藥物的反應、以及主治醫(yī)生的判斷。眾所周知，通過常規(guī)實驗 (包括但不限于逐步增大劑量臨床試驗）來確定此治療有效量被認為是在本領域技術范圍 內。
[0107] 在患者的狀況不改善的情況下，基于醫(yī)生的考慮，化合物可以連續(xù)給予；或者，所 給予的藥物的劑量可以被暫時減少或暫停一段時間（即，"停藥期"）。停藥期的長短能介 于2天和1年之間，包括僅僅舉例說明，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、 20 天、28 天、35 天、50 天、70 天、100 天、120 天、150 天、180 天、200 天、250 天、280 天、300 天、320天、350天或365天。在停藥期間，劑量減少可以是10% -100%，僅僅舉例說明，包 括 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、 85%、90%、95% 或 100%。
[0108] -旦患者的病癥發(fā)生改善，如果需要，給予維持劑量。隨后，劑量或給藥頻率或它 們二者，根據(jù)癥狀的不同可以被減少至可保持疾病、障礙或病癥改善的程度。不過患者能需 要長期的、周期性的治療，這基于任何復發(fā)的癥狀。
[0109] 對應于此量的