, 7. 99 (d,J= 2. 4Hz, 1H), 8. 05 (d,J= 9. 9Hz, 1H), 8. 43 (s, 1H), 8. 52 (s, 1H), 8. 60 (s, 1H), 9. 81 (s, 1H).
[0244]化合物 2的ESI_LR:574. 17[M+1] +。
[0245] 實(shí)施例6-31:化合物3-28的制備
[0246] 類似于化合物2的合成，表6的化合物3-28由化合物1和不同的氯代物、溴代物、 碘代物、羥基對(duì)甲苯磺酸酯以及羥基甲磺酸酯等（具體可參見
【發(fā)明內(nèi)容】
的流程III)發(fā)生取 代反應(yīng)生成。
[0247]表6
[0248]


[0251] 實(shí)施例32 :2-(4-(5-(4-((3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）喹唑 啉-6-基）噻唑-2-基）哌嗪-1-基）-N-甲基乙酰胺（化合物29)
[0252]
[0253] 將化合物II_la(163mg，0. 25mmol)加入乙腈（5.OmL)中，加入碳酸鉀 (173mg, 1. 25mmol)，在攪拌下緩慢加入2-氯-N-甲基乙酰胺（54mg, 0. 50mmol)。升溫80°C 反應(yīng)，反應(yīng)完畢，濃縮，加入二氯甲烷和水，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析， 得淺黃色固體粉末化合物29 (97mg，收率67% )。
[0254]化合物 29 的1HNMR(400MHz,DMS0)δ:2. 29 (s, 3H)，2. 59-2. 65 (m, 4H)，2. 79 (s, 3H), 3. 09 (s, 2H), 3. 60-3. 67 (m, 4H), 5. 31 (s, 2H), 7. 30 (d,J= 8. 9Hz, 1H) ,7.34-7. 40 (m, 1H), 7. 55-7. 59 (m, 2H) , 7. 71 - 7. 76 (m, 1H), 7. 81 (s, 1H), 7. 89 (t,J= 7. 7Hz, 1H), 8. 00 (d,J= 2. 4Hz, 1H), 8. 05 (d,J= 9. 9Hz, 1H), 8. 43 (s, 1H), 8. 52 (s, 1H), 8. 61 (s, 1H), 9. 80 (s, 1H).
[0255]化合物 29 的ESI-LR:581. 24[M+1]+。
[0256] 實(shí)施例33-48 :化合物30-45的制備
[0257] 類似于化合物29的合成，表7的化合物30-45由各自的中間體（參考
【發(fā)明內(nèi)容】
中 的流程IV)和2-氯-N-甲基乙酰胺發(fā)生取代反應(yīng)生成。
[0258]表7
[0260]
[0261] 實(shí)施例49 :N- (3-氯-4- ((3-氟苯甲基）氧代）苯基）-6- (2- (4- (2-氟乙基）哌 嗪-1-基）噻唑-5-基）喹唑啉-4-胺（化合物46)
[0263] 將化合物II-lc(173mg, 0· 25mmol)加入乙腈（5.OmL)中，力卩入碳酸鉀 (173mg, 1. 25mmol)，在攪拌下緩慢加入2-氟乙基-4-甲基苯磺酸酯（109mg, 0· 50mmol)。升 溫80°C反應(yīng)，反應(yīng)完畢，濃縮，加入二氯甲烷和水，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱 層析得淺黃色固體粉末化合物46 (84mg，收率57% )。
[0264]化合物 46 的1HMMR(400MHz,DMS0)δ:2. 59-2. 65(m, 4H), 2. 79-2. 83(m, 2H), 3. 60-3. 67 (m, 4H), 4. 47-4. 56 (m, 2H), 5. 25 (s, 2H), 7. 18-7. 23 (m, 1H), 7. 24 -7. 37 (m, 3H), 7. 47-7. 51 (m, 1H), 7. 71 - 7. 76 (m, 2H), 7. 82 (s, 1H), 7. 89 (s, 1H), 8. 05 (d,J= 9. 9Hz, 1H)，8. 43 (s, 1H)，8. 52 (s, 1H)，9. 81 (s, 1H)。
[0265]化合物 46 的ESI_LR:593. 16[M+1]+。
[0266] 實(shí)施例50-55:化合物47-51的制備
[0267] 類似于化合物46的合成，表8的化合物47-51由各自的中間體（參考
【發(fā)明內(nèi)容】
中 的流程V)和2-氟乙基-4-甲基苯磺酸酯發(fā)生取代反應(yīng)生成。
[0268]表 8
[0270]實(shí)施例55 :N-甲基-2-(4-(5-(4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基）氧代）苯 基）氨基）喹唑啉-6-基）噻唑-2-基）哌嗪-1-基）乙酰胺（化合物52)
[0272] 將中間體II-le(164mg, 0. 25mmol)加入乙腈（5.OmL)中，加入碳酸鉀 (173mg, 1. 25mmol)，在攪拌下緩慢加入2-氯-N-甲基乙酰胺（54mg, 0. 50mmol)。升溫80°C 反應(yīng)，反應(yīng)完畢，濃縮，加入二氯甲烷和水，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析， 得淺黃色固體粉末化合物52 (9lmg，63% )。
[0273]化合物 52 的1HNMR(400MHz，DMS0)δ: 2. 45 (s，3H)，2. 55-2. 61 (m，4H)，2. 63 (s，3H )，2· 99 (s，2H)，3· 51-3. 59 (m，4H)，7· 23 (d，J= 8. 9Hz，1H)，7· 27 - 7· 29 (m，2H)，7· 76 (d，J= 8. 8Hz, 1H), 7. 78 - 7. 84 (m, 2H), 7. 84-7. 89 (m, 1H), 8. 08-8. 11 (m, 1H), 8. 23-8. 28 (m, 1H), 8. 45 (s, 1H), 8. 60 (s, 1H)，9. 91 (s, 1H)。
[0274]化合物 52 的ESI-LR:581. 24[M+1] +。
[0275] 實(shí)施例56-61:化合物53-58的制備
[0276] 類似于化合物52的合成，表9的化合物53-58由中間體II-le和不同的氯代物、溴 代物、碘代物、羥基對(duì)甲苯磺酸酯以及羥基甲磺酸酯等（具體可參見
【發(fā)明內(nèi)容】
中的流程VI) 發(fā)生取代反應(yīng)生成。
[0277]表9
[0278]
[0280]實(shí)施例62 :1- (4- (5- (4- ((3-氯-2-氟苯基）氨基）喹唑啉-6-基）噻唑-2-基） 哌嗪-1-基）乙酮（化合物59)
[0282]將中間體II-ln(137mg，0.25mmol)加入二氯甲烷（5.OmL)中，加入三乙胺 (127mg，1.25mmol)，在攪拌下緩慢加入乙酰氯（39mg，0. 50mmol)。20°C反應(yīng)，反應(yīng)完畢，加 入二氯甲烷和水，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析，得淺黃色固體粉末化合物 59(83mg, 69% ) 〇
[0283]化合物 59 的1HNMR(400MHz,DMS0)δ: 2. 39 (s, 3H), 2. 59-2. 63(m,4H), 3. 60-3. 67 (m, 4H), 7. 44 (s, 1H), 7. 74-7. 80 (m, 2H), 7. 84 (s, 1H), 8. 05-8. 10 (m, 1H), 8. 12-8. 14 (m, 1H), 8. 32-8. 41(m,1H)，8. 54 (s, 1H)，9. 91 (s, 1H)。
[0284]化合物 59 的ESI_LR:483. 11[M+1] +。
[0285] 實(shí)施例63-64 :化合物60-61的制備
[0286] 類似于化合物59的合成，表10的化合物60-61由中間體Il-ln分別與磺酰氯、異 氰酸酯等（具體可參見
【發(fā)明內(nèi)容】
中的流程VII)發(fā)生反應(yīng)生成。
[0287]表 10
[0288]
[0289]實(shí)施例65 :2-(4-(5-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）喹唑 啉-6-基）噻唑-2-基）-1，4-重氮基庚環(huán)-1-基）-N-甲基乙酰胺（化合物62)
[0291] (1)叔-丁基4-(5-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）喹唑 啉-6-基）噻唑-2-基）-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯（III-1)
[0292]將中間體I_3a(486mg, 1.Ommol)溶于 5mL1，4-二氧六環(huán)/水（4:1)中，加 入叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基）1,4-二氮雜環(huán)庚燒-1-羧酸酯（362mg, 1.Ommol)、 1(2(1)3(41311^，3.〇1111]1〇1)和？(1(??11 3)4(11611^，0.11111]1〇1)，厶1'保護(hù)，80°(1|攪拌反應(yīng)1811。倒入水 中，過(guò)濾，萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析，得到黃色固體ΠΙ-1 (379mg, 59% )。
[0293]中間體III-1 的4匪1?(4001抱，〇)(：13):3 1.48(8,9!1)，1.73-1.81(111，2!1)，3.49-3. 54 (m, 4H) , 3. 56 - 3. 61 (m, 4H), 5. 27 (s, 2H) , 7. 02 (d,J= 8. 9Hz, 1H), 7. 48 - 7. 55 (m, 3H), 7. 66 (d,J= 7. 7Hz, 1H), 7. 74 - 7. 77 (m, 2H), 7. 84 - 7. 89 (m, 3H), 8. 61-8. 57(m ，1H), 8. 70(s, 1H)〇
[0294] (2) 6- (2- (1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基）噻唑-5-基）-N- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲 氧基）苯基）喹唑啉-4-胺四鹽酸鹽（III-2)
[0295] 將中間體111-1 (32611^，0.60臟〇1)溶于甲醇（511^)中，在201：下加入4~鹽酸甲醇 (2mL)，反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢后，濃縮，得到淺黃色固體中間體III-2(414mg，100% )。
[0296]中間體III-2KiNMlUCDWDdOOMHzkSl.eT-l.TlOiiJHhS.AS-3. 51 (m, 4H),3. 92 - 3. 99 (m, 4H),5. 65 (s, 2H),7. 42 (d,J= 8. 9Hz, 1H),7. 80 (dd,J =8.9, 2. 5Hz, 1H),7. 89 (d,J= 8. 8Hz, 1H), 8. 04-8. 06 (m, 2H), 8. 10-8. 15 (m, 1H), 8. 30-8. 34 (m, 2H)，8. 70-8. 74 (m, 1H)，8. 81 (s, 1H)，8. 92-8. 94 (m, 2H)。
[0297] (3) 2-(4-(5-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）喹唑啉-6-基） 噻唑-2-基）-1，4-重氮基庚環(huán)-1-基）-N-甲基乙酰胺（化合物62)
[0298] 將化合物III-2 (l73mg, 0· 25臟〇1)加入乙腈（5.OmL)中，加入碳酸鉀 (173mg, 1. 25mmol)，在攪拌下緩慢加入2-氯-N-甲基乙酰胺（54mg, 0. 50mmol)。升溫80°C 反應(yīng)，反應(yīng)完畢，濃縮，加入二氯甲烷和水，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析， 得淺黃色固體粉末化合物62(101mg，66%)。
[0299] 化合物 62 的1HNMR(400MHz,DMS0)δ: 1. 73 - 1. 81 (m, 2H)，2. 59-2. 65 (m, 4H)，2 .79 (s, 3H),3. 09 (s, 2H),3. 60-3. 67 (m, 4H),5. 29 (s, 2H),7. 30 (d,J= 8. 9Hz, 1H),7. 34 -7. 40 (m, 1H),7. 59 (d,J= 7. 9Hz, 1H),7. 71 - 7. 76 (m, 2H),7. 81 (s, 1H),7. 89 (s, 1H),8. 00-8 ?05 (m, 1H)，8. 05 (d,J= 9. 9Hz, 1H)，8. 43 (s, 1H)，8. 52 (s, 1H)，8. 61 (s, 1H)，9. 80 (s, 1H)。
[0300]化合物 62 的ESI-LR:615. 20[M+1] +。
[0301] 實(shí)施例66-75:化合物63-化合物71的制備
[0302] 類似于化合物62的合成，表11的化合物63-71可以按照實(shí)施例65的方法制備。
[0303] 表11
[0304]
[0305]實(shí)施例76:3-(4-(5-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）喹唑 啉-6-基）噻唑-2-基）哌嗪-1-基）丙腈四甲磺酸鹽（化合物72)
[0306]
[0307] 化合物13(1. 46g，2. 5mmol)溶于二氯甲烷（15mL)和甲醇（8mL)的混合溶劑中，加 熱全溶后，滴加甲磺酸（0. 96g，10.Ommol)，加熱至回流。冷卻，有固體析出，過(guò)濾，烘干，得到 黃色固體化合物72(1.95g，80.5% )，熔點(diǎn)：173-175°C。
[0308]元素分析：C34H43C1Ns013S5，理論值C，42. 21 ;H，4. 48 ;N，11. 58 ;S，16. 57;實(shí)測(cè)值 C，42. 17 ;H，4· 51 ;N，11. 54 ;S，16. 59。
[0309] 實(shí)施例77-80:化合物73-化合物76的制備
[0310] 類似于化合物72的合成，表12的化合物73-76可以按照實(shí)施例76的方法制備。
[0311]表 12
[0312]
[0313] 實(shí)施例81:鹽的溶解性的測(cè)定
[0314] 測(cè)定方法：
[0315] 1)飽和溶液的配制：取適量供試品于5ml容量瓶中，加pH=1. 2鹽酸水溶液或純 化水中制成過(guò)飽和溶液，經(jīng)孔徑為〇.22um的有機(jī)濾膜過(guò)濾兩遍，即得。
[0316] 2)對(duì)照品溶液的配制：精密稱取供試品10mg于25ml容量瓶中，加溶劑甲醇使樣 品溶解然后并定容至刻度，搖勻，即得。
[0317] 3)樣品溶液的制備：精密移取飽和溶液1ml至20ml容量瓶中，加溶劑甲醇定容至 刻度，搖勻即得。
[0318] 測(cè)試方法：
[0319] 色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以檢測(cè)樣品的方法進(jìn)行測(cè)試。
[0320] 將樣品溶液與對(duì)照品溶液，各進(jìn)樣10μL，液相測(cè)試。
[0321]
[0322] 其中，C對(duì)：對(duì)照品溶液濃度；
[0323]A樣：樣品溶液主峰峰面積；
[0324]A對(duì)：對(duì)照品溶液主峰峰面積；
[0325] η:飽和溶液稀釋倍數(shù)。
[0326] 表13成鹽化合物的