效果明顯的離去基團(tuán)。
[0046] 再進(jìn)一步的，發(fā)明人通過對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化，選擇了合適的路易斯酸和堿，能夠進(jìn) 一步地促進(jìn)本發(fā)明制備工藝的效果最大化，從而保證化合物C能夠高效、高質(zhì)地實(shí)現(xiàn)工業(yè) 化生產(chǎn)，適應(yīng)產(chǎn)品的市場需求，降低生產(chǎn)成本，造福廣大患者。
【附圖說明】
[0047] 圖 1 為（S)-異丙基-2- ((S) - (((2R，3R，4R，5R) -5- (2, 4-二氧-3, 4-二氫嘧 啶-1(2H)_基）-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）膦?；┌?基）丙酸酯的1HNMR(400MHz,DMS0)圖譜。
[0048] 圖2為原料A1、原料B、氯化鋅和三乙胺在55°C油浴中反應(yīng)20小時(shí)的HPLC圖譜。
[0049] 圖3為原料A1、原料B、氯化鋅和N，N-二異丙基乙基胺（DIEA)在55°C油浴中反應(yīng) 20小時(shí)的HPLC圖譜。
[0050] 圖4為原料A1、原料B、氯化鋅和DBU在55°C油浴中反應(yīng)20小時(shí)的HPLC圖譜。
[0051] 圖5為原料A1、原料B、氯化鋅和叔丁醇鉀在55°C油浴中反應(yīng)20小時(shí)的HPLC圖 譜。
[0052] 圖6為原料A1、原料B、氯化鋅和N-甲基嗎啉在55°C油浴中反應(yīng)20小時(shí)的HPLC 圖譜。
[0053] 圖7為原料A1、原料B、溴化鋅和N，N-二異丙基乙基胺（DIEA)在55°C油浴中反應(yīng) 20小時(shí)的HPLC圖譜。
[0054] 圖8為原料A1、原料B、氯化鋁和N，N-二異丙基乙基胺（DIEA)在55°C油浴中反應(yīng) 20小時(shí)的HPLC圖譜。
[0055] 圖9為原料A1、原料B、氯化鎂和N，N-二異丙基乙基胺（DIEA)在55°C油浴中反應(yīng) 20小時(shí)的HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0056] 為了進(jìn)一步地說明本發(fā)明的技術(shù)方案及所取得的技術(shù)效果，下面將結(jié)合具體實(shí)施 例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)闡述，但本發(fā)明的內(nèi)容并非局限于具體實(shí)施例。
[0058] 實(shí)施例1
[0059] 將 1. 59gA1，0· 52gB，0· 44gZnCljP0· 33g三乙胺投入到 50mL的單 口瓶中，加入 10mL無水THF作溶劑，55°C油浴攪拌20小時(shí)，用TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，自然降溫到室溫，加入 20mL的乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，加入20mL飽和NH4C1溶液淬滅，萃取，有機(jī)相用20mL稀鹽酸 (〇· 5N)洗，萃取，有機(jī)相用20mL飽和碳酸氫鈉洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL碳酸鈉（5% )和 碳酸氫鈉（5% )緩沖溶液洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL食鹽水洗，旋干有機(jī)相，用5mL二氯甲 烷/甲苯=1/1的混合溶液析晶，過濾，固體用5mL乙酸乙酯/二氯甲烷=1/5的混合溶液 打漿，得到C0. 31g，質(zhì)量收率：59%。其中化合物C的1HNMR(400MHz，DMS0)圖譜如圖1所 示，1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ(ppm) 11. 53 (s，1H)，7. 57 (d，J= 3. 8Hz，1H)，7. 40-7. 36 (m，2H ),7. 24-7. 17 (m, 3H), 6. 06 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 5. 86 (d,J= 3. 2Hz, 1H), 5. 55 (d,J= 4. 2Hz, 1 H)，4. 89-4. 83 (m, 1H)，4. 36-4. 22 (m, 1H)，4. 03-4. 00 (m, 1H)，3. 87-3. 83 (m, 1H)，3. 82-3. 35 ( m，2H)，1. 32-1. 23 (m，6H)，1. 15 (d，J= 3. 2Hz，6H)，反應(yīng)液的HPLC圖譜如圖 2 所示。
[0060] 其中，A1化合物的制備可以通過二-鹵代-苯基磷酸酯，式B化合物丙氨酸異丙 酯和羥基吡啶在堿的作用下反應(yīng)既得。
[0061] 實(shí)施例2
[0062]將 1. 59gA1, 0· 52gB, 0· 44gZnCljP0· 42gDIEA投入到 50mL的單 口瓶中，加入 10mL無水THF作溶劑，55°C油浴攪拌20小時(shí)，用TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，自然降溫到室溫，加入 20mL的乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，加入20mL飽和NH4C1溶液淬滅，萃取，有機(jī)相用20mL稀鹽酸 (〇· 5N)洗，萃取，有機(jī)相用20mL飽和碳酸氫鈉洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL碳酸鈉（5% )和 碳酸氫鈉（5% )緩沖溶液洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL食鹽水洗，旋干有機(jī)相，用5mL二氯甲 烷/甲苯=1/1的混合溶液析晶，過濾，固體用5mL乙酸乙酯/二氯甲烷=1/5的混合溶液 打漿，得到C0. 42g，質(zhì)量收率：80%。其中化合物C的1HNMR(400MHz，DMS0)圖譜與圖1吻 合，1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ(ppm) 11. 53 (s，1H)，7. 57 (d，J= 3. 8Hz，1H)，7. 40-7. 36 (m，2H ),7. 24-7. 17 (m, 3H),6. 06 (t,J= 6. 4Hz, 2H),5. 86 (d,J= 3. 2Hz, 1H),5. 55 (d,J= 4. 2Hz, 1H)，4. 89-4. 83 (m, 1H)，4. 36-4. 22 (m, 1H)，4. 03-4. 00 (m, 1H)，3. 87-3. 83 (m, 1H)，3. 82-3. 35 ( m，2H)，1. 32-1. 23 (m，6H)，1. 15 (d，J= 3. 2Hz，6H)，反應(yīng)液的HPLC圖譜如圖 3 所示。
[0063] 實(shí)施例3
[0064] 將 1. 59gA1, 0· 52gB, 0· 44gZnCljP0· 8gDBU投入到 50mL的單 口瓶中，加入 10mL 無水THF作溶劑，55°C油浴攪拌20小時(shí)，用TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，自然降溫到室溫，加入20mL 的乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，加入20mL飽和NH4C1溶液淬滅，萃取，有機(jī)相用20mL稀鹽酸（0. 5N) 洗，萃取，有機(jī)相用20mL飽和碳酸氫鈉洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL碳酸鈉（5% )和碳酸 氫鈉（5% )緩沖溶液洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL食鹽水洗，旋干有機(jī)相，用5mL二氯甲燒 /甲苯=1/1的混合溶液析晶，過濾，固體用5mL乙酸乙酯/二氯甲烷=1/5的混合溶液 打漿，得到C0. 38g，質(zhì)量收率：73%。其中化合物C的1HNMR(400MHz，DMS0)圖譜與圖1吻 合，1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ(ppm) 11. 53 (s，1H)，7. 57 (d，J= 3. 8Hz，1H)，7. 40-7. 36 (m，2H ),7. 24-7. 17 (m, 3H),6. 06 (t,J= 6. 4Hz, 2H),5. 86 (d,J= 3. 2Hz, 1H),5. 55 (d,J= 4. 2Hz, 1 H)，4. 89-4. 83 (m, 1H)，4. 36-4. 22 (m, 1H)，4. 03-4. 00 (m, 1H)，3. 87-3. 83 (m, 1H)，3. 82-3. 35 ( m，2H)，1. 32-1. 23 (m，6H)，1. 15 (d，J= 3. 2Hz，6H)，反應(yīng)液的HPLC圖譜如圖 4 所示。
[0065] 實(shí)施例4
[0066] 將 1. 59gA1，0· 52gB，0· 44gZnCljP0· 36g叔丁醇鉀投入到 50mL的單 口瓶中，加 入10mL無水THF作溶劑，55°C油浴攪拌20小時(shí)，用TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，自然降溫到室溫，加 入20mL的乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，加入20mL飽和NH4C1溶液淬滅，萃取，有機(jī)相用20mL稀鹽 酸（〇. 5N)洗，萃取，有機(jī)相用20mL飽和碳酸氫鈉洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL碳酸鈉（5% ) 和碳酸氫鈉（5 % )緩沖溶液洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL食鹽水洗，旋干有機(jī)相，用5mL二氯 甲烷/甲苯=1/1的混合溶液析晶，過濾，固體用5mL乙酸乙酯/二氯甲烷=1/5的混合溶 液打漿，得到C0. 21g，質(zhì)量收率：40%。其中化合物C的1HNMR(400MHz，DMS0)圖譜與圖1 吻合，iNMRGOOMHz，DMS0-d6)δ(ppm) 11. 53 (s，1H)，7. 57 (d，J= 3. 8Hz，1H)，7. 40-7. 36 (m， 2H),7. 24-7. 17 (m, 3H),6. 06 (t,J= 6. 4Hz, 2H),5. 86 (d,J= 3. 2Hz, 1H),5. 55 (d,J= 4. 2Hz ,1H),4. 89-4. 83 (m, 1H),4. 36-4. 22 (m, 1H),4. 03-4. 00 (m, 1H),3. 87-3. 83 (m, 1H),3. 82-3. 3 5 (m, 2H)，1. 32-1. 23 (m, 6H)，1. 15 (d,J= 3. 2Hz, 6H)，反應(yīng)液的HPLC圖譜如圖 5 所示。
[0067] 實(shí)施例5
[0068]將 1.59gAl，0.52g8,0.448211(：12和0.38^甲基嗎啉投入到5〇1^的單口瓶中，加 入10mL無水THF作溶劑，55°C油浴攪拌20小時(shí)，用TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，自然降溫到室溫，加 入20mL的乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，加入20mL飽和NH4C1溶液淬滅，萃取，有機(jī)相用20mL稀鹽 酸（〇. 5N)洗，萃取，有機(jī)相用20mL飽和碳酸氫鈉洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL碳酸鈉（5% ) 和碳酸氫鈉（5 % )緩沖溶液洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL食鹽水洗，旋干有機(jī)相，用5mL二氯 甲烷/甲苯=1/1的混合溶液析晶，過濾，固體用5mL乙酸乙酯/二氯甲烷=1/5的混合溶 液打漿，得到C0. 18g，質(zhì)量收率：35%。其中化合物C的1HNMR(400MHz，DMS0)圖譜與圖1 吻合，iNMRGOOMHz，DMS0-d6)δ(ppm) 11. 53 (s，1H)，7. 57 (d，J= 3. 8Hz，1H)，7. 40-7. 36 (m， 2H),7. 24-7. 17 (m, 3H),6. 06 (t,J= 6. 4Hz, 2H),5. 86 (d,J= 3. 2Hz, 1H),5. 55 (d,J= 4. 2Hz ,1H),4. 89-4. 83 (m, 1H),4. 36-4. 22 (m, 1H),4. 03-4. 00 (m, 1H),3. 87-3. 83 (m, 1H),3. 82-3. 3 5 (m, 2H)，1. 32-1. 23 (m, 6H)，1. 15 (d,J= 3. 2Hz, 6H)，反應(yīng)液的HPLC圖譜如圖 6 所示。
[0069] 實(shí)施例6
[0070] 將 1. 59gAl, 0· 52gB, 0·