72gZnBrjP0· 42gDIEA投入到 50mL的單 口瓶中，加入 lOmL無水THF作溶劑，55°C油浴攪拌20小時(shí)，用TLC檢測反應(yīng)完成，自然降溫到室溫，加入 20mL的乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，加入20mL飽和NH4C1溶液淬滅，萃取，有機(jī)相用20mL稀鹽酸 (〇· 5N)洗，萃取，有機(jī)相用20mL飽和碳酸氫鈉洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL碳酸鈉（5% )和 碳酸氫鈉（5% )緩沖溶液洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL食鹽水洗，旋干有機(jī)相，用5mL二氯甲 烷/甲苯=1/1的混合溶液析晶，過濾，固體用5mL乙酸乙酯/二氯甲烷=1/5的混合溶液 打漿，得到C0. 36g，質(zhì)量收率：69%。其中化合物C的1HNMR(400MHz，DMS0)圖譜與圖1吻 合，1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ(ppm) 11. 53 (s，1H)，7. 57 (d，J= 3. 8Hz，1H)，7. 40-7. 36 (m，2H ),7. 24-7. 17 (m, 3H),6. 06 (t,J= 6. 4Hz, 2H),5. 86 (d,J= 3. 2Hz, 1H),5. 55 (d,J= 4. 2Hz, 1 H)，4. 89-4. 83 (m, 1H)，4. 36-4. 22 (m, 1H)，4. 03-4. 00 (m, 1H)，3. 87-3. 83 (m, 1H)，3. 82-3. 35 ( m，2H)，1. 32-1. 23 (m，6H)，1. 15 (d，J= 3. 2Hz，6H)，反應(yīng)液的HPLC圖譜如圖 7 所示。
[0071] 實(shí)施例7
[0072]將 1. 59gA1, 0· 52gB, 0· 43gAlCl3和 0· 42gDIEA投入到 50mL的單 口瓶中，加入 10mL無水THF作溶劑，55°C油浴攪拌20小時(shí)，用TLC檢測反應(yīng)完成，自然降溫到室溫，加入 20mL的乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，加入20mL飽和NH4C1溶液淬滅，萃取，有機(jī)相用20mL稀鹽酸 (〇· 5N)洗，萃取，有機(jī)相用20mL飽和碳酸氫鈉洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL碳酸鈉（5% )和 碳酸氫鈉（5% )緩沖溶液洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL食鹽水洗，旋干有機(jī)相，用5mL二氯甲 烷/甲苯=1/1的混合溶液析晶，過濾，固體用5mL乙酸乙酯/二氯甲烷=1/5的混合溶液 打漿，得到C0. 29g，質(zhì)量收率：56%。其中化合物C的1HNMR(400MHz，DMS0)圖譜與圖1吻 合，1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ(ppm) 11. 53 (s，1H)，7. 57 (d，J= 3. 8Hz，1H)，7. 40-7. 36 (m，2H ),7. 24-7. 17 (m, 3H),6. 06 (t,J= 6. 4Hz, 2H),5. 86 (d,J= 3. 2Hz, 1H),5. 55 (d,J= 4. 2Hz, 1 H)，4. 89-4. 83 (m, 1H)，4. 36-4. 22 (m, 1H)，4. 03-4. 00 (m, 1H)，3. 87-3. 83 (m, 1H)，3. 82-3. 35 ( m，2H)，1. 32-1. 23 (m，6H)，1. 15 (d，J= 3. 2Hz，6H)，反應(yīng)液的HPLC圖譜如圖 8 所示。
[0073] 實(shí)施例8
[0074] 將 1. 59gA1, 0· 52gB, 0· 31gMgCljP0· 42gDIEA投入到 50mL的單 口瓶中，加入 10mL無水THF作溶劑，55°C油浴攪拌20小時(shí)，用TLC檢測反應(yīng)完成，自然降溫到室溫，加入 20mL的乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，加入20mL飽和NH4C1溶液淬滅，萃取，有機(jī)相用20mL稀鹽酸 (〇· 5N)洗，萃取，有機(jī)相用20mL飽和碳酸氫鈉洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL碳酸鈉（5% )和 碳酸氫鈉（5% )緩沖溶液洗，萃取，有機(jī)相用2X20mL食鹽水洗，旋干有機(jī)相，用5mL二氯甲 烷/甲苯=1/1的混合溶液析晶，過濾，固體用5mL乙酸乙酯/二氯甲烷=1/5的混合溶液 打漿，得到C0. 26g，質(zhì)量收率：50%。其中化合物C的1HNMR(400MHz，DMS0)圖譜與圖1吻 合，1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ(ppm) 11. 53 (s，1H)，7. 57 (d，J= 3. 8Hz，1H)，7. 40-7. 36 (m，2H ),7. 24-7. 17 (m, 3H),6. 06 (t,J= 6. 4Hz, 2H),5. 86 (d,J= 3. 2Hz, 1H),5. 55 (d,J= 4. 2Hz, 1 H)，4. 89-4. 83 (m, 1H)，4. 36-4. 22 (m, 1H)，4. 03-4. 00 (m, 1H)，3. 87-3. 83 (m, 1H)，3. 82-3. 35 ( m，2H)，1. 32-1. 23 (m，6H)，1. 15 (d，J= 3. 2Hz，6H)，反應(yīng)液的HPLC圖譜如圖 9 所示。
[0075] 通過制備工藝的摸索與篩選，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)了用路易斯酸作為反應(yīng)助劑能夠 起到非顯著的技術(shù)進(jìn)步，進(jìn)一步的，通過篩選特別的離去基團(tuán)能夠?qū)衔顲的收率產(chǎn)生 更好的促進(jìn)，發(fā)明人對其他反應(yīng)條件也進(jìn)行過驗(yàn)證與比較，均未對制備工藝的效果產(chǎn)生實(shí) 質(zhì)性影響，結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定選擇合適的離去基團(tuán)能顯著提升 化合物C的質(zhì)量收率，從而提升索非布韋的工業(yè)產(chǎn)量，降低生產(chǎn)成本。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備式I所示化合物的方法：其中P#表示手性磷原子，該方法包括： (1) 使原料A和原料B在合適的路易斯酸和堿的作用下反應(yīng)以獲得化合物C的混合液； 其中原料A結(jié)構(gòu)式中的LG代表離去基團(tuán)； (2) 將化合物C的混合液進(jìn)行后處理過程得到純凈的化合物C，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述離去基團(tuán)LG選自苯酚類，羥基吡啶 類，羥基喹啉類，羥基三唑類，咪唑類或萘酚類化合物的離去基團(tuán)。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，當(dāng)離去基團(tuán)LG為苯酚類時(shí)，所述離去基團(tuán) 選自五氟苯氧基，4-硝基苯氧基，2, 4-二硝基苯氧基或4-氯苯氧基。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，當(dāng)離去基團(tuán)LG為羥基吡啶類時(shí)，所述離 去基團(tuán)選自2-羥基氣吡陡，2 -羥基氣吡陡，2-羥基氣吡陡，3-羥基氣P比 啶，4-羥基-6-氯吡啶或3-溴-5-羥基吡啶。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該反應(yīng)使用的溶劑是無水 THF〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸基本是無水的。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸選自氯化鋅、溴化鋅、氯化 鋁或氯化鎂。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)所使用的堿基本是無水的。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述堿選自N，N-二異丙基乙基胺、 1，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇鉀或N-甲基嗎啉。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，原料A :原料比B :路易斯酸：堿的摩爾比 約為 1. 4-2. 2 :1 :1. 2-1. 8 :1. 2-1. 8,優(yōu)選 2 :1 :1. 6 :1· 6。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度控制在45-60°C。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述后處理過程包含色譜分析、萃取、結(jié) 晶、打漿。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法具體包括： (1)將原料A、原料B、路易斯酸和堿一起投入到反應(yīng)瓶中，再加入適量無水THF，油浴內(nèi) 反應(yīng)至少20小時(shí)； 反應(yīng)完成后，降至室溫； 加入適量乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，加入適量飽和NH4C1溶液淬滅，萃取，有機(jī)相用適量稀 酸洗，萃取，有機(jī)相用堿洗，萃取，有機(jī)相用緩沖溶液洗，萃取，有機(jī)相用適量鹽水洗，旋干有 機(jī)相，得到化合物C的第一粗品； 在得到的化合物C的第一粗品中加入適量二氯甲烷/甲苯的混合溶液析晶，過濾，得到 化合物C的第二粗品，優(yōu)選的，二氯甲烷/甲苯的體積比為1/1 ; 在得到的化合物C的第二粗品中加入適量乙酸乙酯/二氯甲烷的混合溶液打漿，得到 純的化合物C，優(yōu)選的，乙酸乙酯/二氯甲烷的體積比為1/5。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述緩沖液為堿金屬碳酸鹽/堿金屬碳 酸氫鹽的緩沖液。15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，該方法包括： (1)將原料A、原料B、路易斯酸和堿一起投入到反應(yīng)瓶中，再加入適量無水THF，油浴內(nèi) 反應(yīng)至少20小時(shí)； 反應(yīng)完成后，降至室溫； 加入適量乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，加入適量飽和NH4C1溶液淬滅，萃取，有機(jī)相用適量稀 酸洗，萃取，有機(jī)相用適量飽和碳酸氫鈉洗，萃取，有機(jī)相用碳酸鈉和碳酸氫鈉緩沖溶液洗， 萃取，有機(jī)相用適量鹽水洗，旋干有機(jī)相，得到化合物C的第一粗品； 在得到的化合物C的第一粗品中加入適量二氯甲烷/甲苯=1/1的混合溶液析晶，過 濾，得到化合物C的第二粗品； 在得到的化合物C的第二粗品中加入適量乙酸乙酯/二氯甲烷=1/5的混合溶液打 漿，得到純的化合物C。16. 根據(jù)權(quán)利要求13-15任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸選自氯化 鋅、溴化鋅、氯化鋁或氯化鎂，所述堿選自N，N-二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] 十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇鉀或N-甲基嗎啉。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述原料A中離去基團(tuán)LG選自苯酚類， 羥基吡啶類，羥基喹啉類，羥基三唑類，咪唑類或萘酚類化合物的離去基團(tuán)，優(yōu)選的，當(dāng)離去 基團(tuán)LG為苯酚類時(shí)，所述離去基團(tuán)選自五氟苯氧基，4-硝基苯氧基，2, 4-二硝基苯氧基或 4_氯苯氧基；當(dāng)離去基團(tuán)LG為羥基啦啶類時(shí)，所述離去基團(tuán)選自2-羥基-6-氯P比啶，2-輕 基-5-氯啦啶，2-羥基-3-氯啦啶，3-羥基-5-氯啦啶，4-羥基-6-氯啦啶或3-溴-5-輕 基吡啶。
【專利摘要】本發(fā)明涉及索非布韋的制備方法，特別是一種治療哺乳動(dòng)物丙型肝炎的化合物索非布韋(sofosbuvir)的合成方法，使原料A和原料B在合適的路易斯酸和堿的作用下反應(yīng)以獲得目標(biāo)產(chǎn)物C的混合液，使產(chǎn)物C的混合液進(jìn)行色譜分析、萃取、結(jié)晶、打漿以得到純凈的產(chǎn)物C。本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)能夠顯著影響化合物C制備效果的關(guān)鍵因素，促進(jìn)了本發(fā)明制備工藝的效果最大化，從而保證化合物C能夠高效、高質(zhì)地實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，適應(yīng)產(chǎn)品的市場需求，降低生產(chǎn)成本，造福廣大患者。
【IPC分類】C07H19/10, C07H1/00
【公開號】CN105461774
【申請?zhí)枴緾N201510632512
【發(fā)明人】余俊, 李云飛, 劉兆鵬, 朱強(qiáng), 楊寶海
【申請人】江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年9月29日