[0239] (P)4_氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基）嘧啶-5-甲 腈
[0240] 1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙胺（31毫克，0.13毫摩爾）和4-氨 基-6-氯嘧啶-5-甲腈（20毫克，0. 13毫摩爾）、二異丙基乙胺（50毫克，0. 39毫摩爾）溶 解在正丁醇（5毫升）中，加熱至130°C攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，濃縮，殘留物以 閃式柱色譜法（水：甲醇=100:0-0:100梯度洗脫）純化，得到白色固體產(chǎn)物（45毫克， 收率 100% )。MS(m/z) :357[M+H] +
[0241] 蟲 NMR (400MHz，CD30D) δ 8.055 (s，1H) ,8.012 (s，1H) ,7.881 (s，1H)，7.711 (d，J = 1. 2Hz，1H)，7. 642-7. 618 (m，2H)，7. 494-7. 441 (m，3H)，5. 440-5. 389 (m，1H)，1. 401 (d，J = 6. 8Hz, 3H).
[0242] 化合物2
[0243] 4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基）嘧 陡-5-甲腈
[0244]
[0245] 4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基）嘧啶-5-甲 腈（35毫克，0.1毫摩爾）和NCS(26毫克，0.2毫摩爾）溶于氯仿（10毫升）中，加熱至 80°C攪拌6小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物以硅膠柱色譜法（二氯甲烷/ 甲醇）純化，得到15毫克目標(biāo)物。MS(m/z) = 391[Μ+Η]+·
[0246] 蟲 NMR (400MHz，CD30D) δ 8· 032 (s，1Η)，7· 882 (s，1Η)，7· 715 (s，1Η)，7· 667-7. 643 ( m, 2H), 7. 491-7. 474 (m, 3H), 5. 445-5. 391 (m, 1H), 1. 408 (d, J = 7. 2Hz, 3H).
[0247] 化合物3和4
[0248] (R)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基） 嘧啶-5-甲腈和
[0249] (S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基） 嘧啶-5-甲腈
[0251] 外消旋化合物2通過手性HPLC拆分得到光學(xué)純的對映體化合物3和4 (HPLC條 件：柱：Daicel IA 4. 6x250mm;流動相：乙醇/二乙胺=100/0. 10;流速：1.0毫升/分 鐘；檢測器：UV254nm)。第一個洗脫液（化合物4, Rf = 6. 833分鐘）ee值為100 %，MS (m/ z):391[M+H]+。第二個洗脫液（化合物 3, Rf = 12.51 分鐘）ee 值為 98.07 %，MS(m/ z) :391[M+H]+。
[0252] 化合物3:1!1匪1?(4001抱，0)300)3:8.03(8，1!1)，7.88(8，1!1)，7.71(8，1!1)，7.68- 7. 61 (m, 2H), 7. 51 - 7. 44 (m, 3H), 5. 44-5. 39 (m, 1H), 1. 40 (d, J = 6. 9Hz, 3H).
[0253] 化合物 4:? 匪R(400MHz, CD30D) δ :8. 04(d, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 89(d, J =1. 7Hz, 1H) , 7. 7 2 (s, 1H) , 7. 69 - 7. 64 (m, 2H) , 7. 53 - 7. 44 (m, 3H) , 5. 48 - 5. 37 (m, 1H), 1. 40 (d, J = 6. 9Hz, 3H).
[0254] 化合物4
[0255] (S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪-7-基）乙基）氨基） 嘧啶-5-甲腈
[0256]
[0257] 合成化合物4的路線圖如圖6所示。
[0258] ⑷3, 6-二氯-N-甲氧基-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺
[0259] 將3, 6-二氯噠嗪-4-甲酸（80. 0克，0.41摩爾）、N，0_二甲基羥基胺鹽酸鹽（58. 0 克，0.59摩爾）和HBTU(302.0克，0.80摩爾）加入到二氯甲烷（1.0升）中，冷卻至0°C，滴 加入三乙胺（160. 0克，1. 58摩爾），繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時，然后升至室溫反應(yīng)7小時。反應(yīng) 結(jié)束后，反應(yīng)體系以水洗滌（200毫升X 3)，有機相減壓濃縮，殘留物通過閃式柱色譜法（石 油醚：乙酸乙酯=5:1-1:2梯度洗脫）純化，得到60克產(chǎn)物3, 6-二氯-N-甲氧基-N-甲 基噠嗪-4-甲酰胺。MS(m/z) = 236[M+H]+.
[0260] (B) 3-氯-N-甲氧基-6- ((4-甲氧基芐基）氨基）-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺
[0261] 將N-甲氧基-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺（20. 0克，0· 08摩爾）和（4-甲氧基苯基） 甲胺（34. 5克，0.25摩爾）加入到二甲基乙酰胺（200毫升）中，加熱至50°C反應(yīng)16小時。 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入水（200毫升）中，乙酸乙酯（200毫升）萃取，有機相以飽和食鹽 水洗滌（200毫升X 3)，減壓濃縮，殘留物通過硅膠柱色譜法（石油醚：乙酸乙酯=5:1-1:5 梯度洗脫）純化，得到30克粗產(chǎn)物。MS(m/z) = 337[M+H]+，339[M+2+H]+.
[0262] 蟲匪1?(4001抱，〇)(：13)3:7.30-7.16(111，2!1)，6.89 - 6.76(111，2!1)，6.59(8，1!1)，5· 46 (s, 1H), 4. 50 (d, J = 5. 6Hz, 2H), 3. 76 (s, 3H), 3. 43 (s, 3H), 3. 30 (s, 3H).
[0263] (C) N-甲氧基-6- ((4-甲氧基芐基）氨基）-N-甲基-3-苯基噠嗪-4-甲酰胺
[0264] 將3-氯-N-甲氧基-6- ((4-甲氧基芐基）氨基）-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺（30. 0 克，0· 09摩爾）和苯硼酸（16. 0克，0· 13摩爾）加入到二嘴烷（300毫升）和水（30毫升） 的混合溶劑中，氮氣保護下，加入Pd(PPh3) 4(5. 1克，4. 45毫摩爾）和乙酸鉀（26.0克，0.26 摩爾），加熱至ll〇°C反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，傾入水（300毫升）中，乙酸乙酯 萃?。?00毫升X 3)，有機相減壓濃縮，殘留物通過閃式柱色譜法純化，得到40克目標(biāo)物。 MS (m/z) = 379 [M+H]+.
[0265] (D) 6-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基噠嗪-4-甲酰胺
[0266] 將N-甲氧基-6- ((4-甲氧基芐基）氨基）-N-甲基-3-苯基噠嗪-4-甲酰胺（40. 0 克，0. 10摩爾）加入到三氟乙酸（150毫升）中，加熱至80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)液冷卻至室 溫，減壓濃縮，往殘留物中加入二氯甲烷（200毫升），以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，水相用 二氯甲烷和甲醇的混合溶液萃?。ǘ燃淄?30%甲醇），合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減 壓濃縮，得到30克粗產(chǎn)物。MS(m/z) = 259[M+H]+.
[0267] (E) 6-(2, 5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基噠嗪-4-甲酰 胺
[0268] 將6-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基噠嗪-4-甲酰胺（30. 0克，0. 11摩爾） 和己烷-2, 5-二酮(66.0克，0.58摩爾）混合于甲苯（300毫升）中，加入對甲苯磺酸（2.0 克，0. 01摩爾），加熱至120°C，用Dean-stark裝置分水回流反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢后，冷卻 至室溫，減壓濃縮，殘留物通過硅膠柱色譜法（石油醚：乙酸乙酯=5:1-2:1梯度洗脫）純 化，得到 14 克產(chǎn)物。MS(m/z) = 337[M+H]+.
[0269] (F) 1-(6-(2, 5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-3-苯基噠嗪-4-基）乙基酮
[0270] 將6-(2,5-二甲基_1!1-吡咯-1-基）4-甲氧基4-甲基-3-苯基噠嗪-4-甲酰胺 (14.0克，0.04摩爾）加入到無水四氫呋喃（150毫升）中，氮氣保護，冷卻至-5°C~0°C， 滴加甲基溴化鎂（27. 7毫升，0. 082摩爾）。繼續(xù)在0~10°C下反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液倒 入飽和氯化銨水溶液中，水相用乙酸乙酯萃取（100毫升X 3)，有機相減壓濃縮，得到15克 粗產(chǎn)物。MS(m/z) = 292[Μ+Η]+· (6)〇?3)4-(1-(6-(2,5-二甲基-1!1-吡咯-1-基）-3-苯 基噠嗪-4-基）乙烯基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺
[0271] 將1-(6-(2, 5-二甲基-1Η-吡咯-1-基）-3_苯基噠嗪-4-基）乙基酮（15. 0 克，0. 05摩爾）和（R) -2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（9. 3克，0. 08摩爾）混合于無水四氫呋 喃（150毫升）中，氮氣保護下，加入四乙氧基鈦（23.0克，0. 10摩爾）。加熱至80°C反應(yīng) 過夜。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入水（100毫升）中，濾除固體物，濾液用乙酸 乙酯萃取，有機相減壓濃縮，殘留物通過硅膠柱色譜法（石油醚：乙酸乙酯=5:1-1:1梯度 洗脫）純化，得到12克產(chǎn)物。MS(m/z) = 395[Μ+Η]+·
[0272] (H) (R)-N-((S)-1-(6_(2,5-二甲基-1Η-吡咯-1-基）-3-苯基噠嗪-4-基）乙 基）-2_甲基丙烷-2-亞磺酰胺
[0273] 將〇?3)4-(1-(6-(2,5-二甲基-1!1-吡咯-1-基）-3-苯基噠嗪-4-基）乙烯 基）-2_甲基丙烷-2-亞磺酰胺（12.0克，0.03摩爾）加入到無水四氫呋喃（150毫升）中， 冷卻至-78°C，氮氣保護下，滴加 LiB (C4H7) 3 (6. 08毫升，0. 06摩爾），繼續(xù)在-78°C反應(yīng)2小 時。傾入飽和氯化銨水溶液中，水相用乙酸乙酯萃?。?00毫升X3)，有機相減壓濃縮，殘 留物通過硅膠柱色譜法（石油醚：乙酸乙酯=5:1-1:1梯度洗脫）純化，得到10克標(biāo)題產(chǎn) 物。MS(m/z) = 397[Μ+Η]+·
[0274] (I) (R)-N_((S)-1-(6-氨基-3-苯基噠嗪-4-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰 胺
[0275] 將（R)-N-((S)-1-(6_(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-3_苯基噠嗪-4-基）乙 基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（8. 0克，0· 02摩爾）加入到乙醇（40毫升）和水（40毫升） 的混合溶劑中，再加入鹽酸羥胺（13. 8克，0. 20摩爾）和碳酸氫鈉（13. 5克，0. 16摩爾）， 加熱至90°C反應(yīng)過夜。冷卻至室溫，用氨水調(diào)節(jié)至pH = 8~9,減壓濃縮，殘留物通過閃式 柱色譜法（甲醇/水+〇· 5%氨水）純化，得到4. 2克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z) = 319[Μ+Η]+·
[0276] (J) (R)-2-甲基-N-((S)-1_(6-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪-7-基）乙基）丙 烷-2-亞磺酰胺
[0277] 將（R)-N_((S)-1-(6-氨基-3-苯基噠嗪-4-基）乙基）-2_甲基丙烷-2-亞磺酰 胺（4· 2克，0· 013摩爾）加入到乙醇（50毫升）中，加入2-氯乙醛溶液（5· 15克，0· 065 摩爾）和碳酸氫鈉（2. 1克，0. 026摩爾），加熱回流反應(yīng)過夜。冷卻后，傾入水（50毫升） 中，水相以二氯甲烷萃取（50毫升Χ3)，合并有機相，減壓濃縮，得到6. 5克粗產(chǎn)物。MS(m/ z) = 343 [M+H]+.
[0278] (K)⑶-1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙胺
[0279]
[0280] 將（R) -2-甲基-N- ((S) -1- (6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）丙 烷-2-亞磺酰胺（6. 5克，0.019摩爾）加入到乙酸乙酯（20毫升）中，冷卻至0°C，加入氯 化氫的乙酸乙酯溶液（20毫升，2. 44毫摩爾），室溫反應(yīng)1小時。減壓濃縮，殘留物通過閃 式柱色譜法（甲醇/水+〇.5%氨水）純化，得到4.2克粗產(chǎn)物。13〇11/幻=239[1+!1] +·
[0281] (L) (S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基）嘧 陡-5-甲腈
[0282] 將⑶-1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙胺（3. 8克，0.016摩爾）和 4_氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（3. 7克，0. 024摩爾）混合于正丁醇（40毫升）中，加入二異 丙基乙胺（6. 1克，0. 048摩爾），加熱回流反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，減壓濃縮， 殘留物通過閃式柱色譜法（甲醇/水+0. 5%氨水）純化，得到2. 6克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z) =357 [M+H]+.
[0283] (M) (S)-4_氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨 基）嘧啶-5-甲腈
[0284] 將（S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基）嘧 啶-5-甲腈（4克，0· 011摩爾）和NCS (2. 3克，0· 017摩爾）加入到氯仿（40毫升）中，回 流反應(yīng)2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物通過閃式柱色譜法（二氯甲烷/甲醇）純化， 得到 1.8 克目標(biāo)產(chǎn)物。MS(m/z) = 391[M+H]+.
[0285] 4匪1?(40010^，0)(：13)3:8.06(8，1!1)，7.95(8，1!1)，7.74 - 7.63(111，3!1)，7.56-7. 47 (m, 3H), 5. 46 (d, J = 5. 9Hz, 1H), 5. 43 - 5. 37 (m, 1H), 5. 36 (s, 2H), 1. 38 (d, J = 6. 8Hz, 3H).
[0286] 下表中的化合物是參照化合物4的制備過程，采用相應(yīng)的中間體和試劑制備的。
[0287]



[0291] 化合物5和6
[0292] (R) -4-氨基-6- ((1- (6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）丙基）氨基）嘧 陡-5-甲腈和
[0293] (S) -4-氨基-6- ((1- (6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）丙基）氨基）嘧 陡-5-甲腈
[0294]
[0295] 合成化合物5和6的路線圖如圖7所示。
[0296] ⑷6-氨基-3-氯-N-甲氧基-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺
[0297] 將3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基芐基）氨基）-N_甲基噠嗪-4-甲酰胺（化合 物4(B)，7. 4克，21. 97毫摩爾）加入到三氟乙酸（20毫升）中，加熱回流反應(yīng)2小時。反 應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，殘留物加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，室溫攪拌30分鐘，減壓濃縮， 得到的殘留物經(jīng)閃式柱色譜法純化，得到3. 84克產(chǎn)物6-氨基-3-氯-N-甲氧基-N-甲基 噠嗪-4-甲酰胺。MS(m/z) =217[M+H]+，219[M+2+H]+·
[0298] 出)3-氯-6-(2,5-二甲基-1!1-吡咯-1-基）4-甲氧基4-甲基噠嗪-4-甲酰胺
[0299] 將6-氨基-3-氯-N-甲氧基-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺（3. 84克，17. 73毫摩爾） 和己烷-2, 5-二酮（8. 45克，65. 91毫摩爾）加入到甲苯（100毫升）中，再加入對甲苯磺 酸（2. 0克，0. 01摩爾），加熱至120°C，用Dean-stark裝置分水回流反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束 后，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物經(jīng)閃式柱色譜法純化，得到4. 2克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z)= 295 [M+H]+, 297 [M+2+H]+,
[0300] (〇6-(2, 5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基噠嗪-4-甲酰 胺
[0301] 將3-氯-6-(2,5-二甲基_1!1-吡咯-1-基）4-甲氧基4-甲基噠嗪-4-甲酰胺 (4. 2克，14. 25毫摩爾）和苯硼酸（2. 61克，21. 37毫摩爾）混合于二:Fg:燒（80毫升）和 水（8毫升）中，氮氣保護下，加入Pd(PPh3) 4和乙酸鉀，加熱至11(TC反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束 后，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入水（300毫升）中，用乙酸乙酯萃?。?00毫升X 3)，有機相合 并后減壓濃縮，殘留物通過閃式柱色譜法純化，得到4. 3克產(chǎn)物。MS(m/z) = 337[Μ+ΗΓ
[0302] (D) 6-(2, 5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-3-苯基噠嗪-4-甲醛
[0303] 將6_(2, 5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基噠嗪-4-甲酰 胺（4. 3克，12. 78毫摩爾）加入到無水四氫呋喃（30毫升）中，在氮氣保護下，于-20°C加 入二異丁基氫化鋁（19毫升，19. 17毫摩爾），然后在-20°C下繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束 后，將反應(yīng)液倒入水（300毫升）中，乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，殘留物通過閃式柱色 譜法純化，得到0. 95克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z) = 310[M+Me0H+H] +
[0304] (E) (R, E) -N- ((6- (2, 5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-3-苯基噠嗪-4-基）亞甲 基）-2_甲基丙烷-2-亞磺酰胺
[0305] 將6-(2, 5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-3-苯基噠嗪-4-甲醛（0.95克，3. 43毫摩 爾）和（R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（0. 62克，5. 14毫摩爾）加入到無水四氫呋喃（20 毫升）中，氮氣保護下，加入四乙氧基鈦（1.56克，6. 85毫摩爾），加熱回流過夜。反應(yīng)完畢 后，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入水（5毫升）中，濾除固體物，濾液用乙酸乙酯萃取，有機相減 壓濃縮，殘留物通過閃式柱色譜法純化，得到1.2克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z) =381 [Μ+ΗΓ
[0306] (F) (R)-N-((S)-1-(6_(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-3-苯基噠嗪-4-基）丙 基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺和（R) -N- ((R) -1- (6- (2, 5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-3-苯 基噠嗪-4-基）丙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺
[0307] 將（R, E) -N- ((6- (2, 5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-3-苯基噠嗪-4-基）亞甲 基）-2_甲基丙烷-2-亞磺酰胺（1.2克，3. 15毫摩爾）加入到無水四氫呋喃（20毫升） 中，冷卻至-78°C，氮氣保護下，加入乙基溴化鎂（1. 58毫升，4. 73毫摩爾），并在此溫度下 繼續(xù)反應(yīng)1小時。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入水（5毫升）中，乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃 縮，殘留物通過快速硅膠柱色譜法純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0至0:1梯度洗脫），得到 2個產(chǎn)物（第一個洗脫液濃縮得到0. 47克中間體1-7,第二個洗脫液濃縮得到0. 18克中間 體 1-8)，一個是（R) -N- ((S) -1- (6- (2, 5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-3-苯基噠嗪-4-基） 丙基）-2_甲基丙烷-2-亞磺酰胺，另一個是（R)-N-((R)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡 咯-1-基）-3_苯基噠嗪-4-基）丙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。MS(m/z) = 411[M+H] +
[0308] (G) (R) -N- ((R) -1- (6-氨基-3-苯基噠嗪-4-基）丙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰 胺和（R)-N-((S)-1-(6-氨基-3-苯基噠嗪-4-基）丙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺
[0309] 將上步得到的中間體1-8(0. 18克，0. 04毫摩爾）加入到乙醇（2. 5毫升）和水 (2. 5毫升）的混合溶液中，加入鹽酸羥胺（0. 46克，6. 58毫摩爾）和三乙胺（0. 44克，4. 38 毫摩爾），加熱至90°C反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，滴加入氨水調(diào)節(jié)pH = 8~9。減 壓濃縮，殘留物通過閃式柱色譜法（甲醇/水+0.5%氨水）純化，得到0.08克中間體1-10。 MS(m/z) = 333[M+H]+。利用中間體1-7