在相同的條件下制備得到中間體1-9。
[0310] (H) (R)-2-甲基-N-((R)-1-(6-苯基咪唑并[l，2-b]噠嗪-7-基）丙基）丙 烷-2-亞磺酰胺和（R)-2-甲基-N-((S)-1-(6-苯基咪唑并[l，2-b]噠嗪-7-基）丙基） 丙烷-2-亞磺酰胺
[0311] 將中間體1-10 (80毫克，0· 24毫摩爾）加入到乙醇（5毫升）中，再依次加入2-氯 乙醛溶液（0. 32毫升，1. 92毫摩爾）和碳酸氫鈉（40毫克，0. 48毫摩爾），加熱回流反應(yīng) 過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入水（10毫升）中，水相用乙酸乙酯萃?。?0毫升X3)，合 并的有機(jī)相減壓濃縮，殘留物通過(guò)閃式柱色譜法（甲醇/水+〇. 5%氨水）純化，得到67毫 克中間體1-12。MS(m/z) = 357[M+H] +。利用中間體1-9在相同的條件下制備得到中間體 1-11。
[0312] (I) (R)-1-(6-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪-7-基）丙烷-1-胺和⑶-1-(6-苯基咪 唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）丙烷-1-胺
[0313]
[0314] 1-12 (67毫克，0· 19毫摩爾）加入到乙酸乙酯（3毫升）中，冷卻至0°C，加入氯化 氫的乙酸乙酯溶液（5N，1毫升），升至室溫反應(yīng)1小時(shí)。減壓濃縮，得到的殘留物溶解于甲 醇中，用氨水調(diào)成堿性，減壓蒸除過(guò)量溶劑，殘留物通過(guò)閃式柱色譜法（甲醇/水+0.5%氨 水）純化，得到30毫克中間體1-14。MS(m/z) = 253[M+H] +。利用中間體1-11在相同的條 件下制備得到中間體1-13。
[0315] (J) (R)-4_氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪-7-基）丙基）氨基）嘧 啶-5-甲腈和（S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）丙基）氨基）嘧 陡-5-甲腈
[0316] 將中間體1-14(30毫克，0.12毫摩爾）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（27毫 克，0. 19毫摩爾）混合于正丁醇（3毫升）中，加入二異丙基乙胺（31毫克，0. 24毫摩爾）， 加熱回流反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物通過(guò)閃式柱色譜法（甲醇/ 水+0.5%氨水）純化，得到30毫克中間體1-16。MS(m/z) =371 [M+H] +。利用中間體1-13 在相同的條件下制備得到中間體1-15。
[0317] (K) (R)-4_氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）丙基）氨 基）嘧啶-5-甲腈和（S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）丙 基）氨基）嘧啶-5-甲腈
[0318] 將中間體1-16 (30毫克，0.08毫摩爾）和NCS (16毫克，0. 12毫摩爾）混合于氯仿 (4毫升）中，加熱回流反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物通過(guò)閃式柱 色譜法（甲醇/水+〇· 5%氨水）純化，得到目標(biāo)化合物6 (24毫克）。MS (m/z) = 405 [M+H]+。 利用中間體1-15在相同的條件下制備得到另一個(gè)目標(biāo)化合物5。
[0319] 化合物5:1!1匪1?(4001抱，0)300)5 8.03(8，1!1)，7.92(8，1!1)，7.73-7.69(111，3!1)，7· 53-7. 50 (m, 3H), 5. 29-5. 25 (m, 1H), 1. 83-1. 71 (m, 2H), 0. 80 (t, J = 6. 6Hz, 3H).
[0320] 化合物 6 :? NMR(400MHz, CD30D) δ 8. 04(s, 1H), 7. 93(s, 1H), 7. 72(dd, J = 7. 2Hz, 2. 4Hz, 3H), 7. 56 - 7. 51 (m, 3H), 5. 27 (dd, J = 9. 4Hz, 5. 0Hz, 1H), 1. 76 (qdd, J = 12. 4Hz, 8. 3Hz, 6. 1Hz, 2H), 0. 81 (t, J = 7. 3Hz, 3H).
[0321] 下表中的化合物是參照化合物5或6的制備過(guò)程，采用相應(yīng)的中間體和試劑制備 的。更具體而言，其中，化合物14和26是參照化合物5的制備過(guò)程制備的，化合物18、19、 24和25是參照化合物6的制備過(guò)程制備的。因此，化合物14和26的手性構(gòu)型應(yīng)與化合物 5相同，化合物18、19、24和25的手性構(gòu)型應(yīng)與化合物6相同。
[0322]


[0325] 測(cè)得化合物5的保留時(shí)間Rf = 10. 774分鐘，化合物6的保留時(shí)間Rf = 5. 032分 鐘，化合物14的保留時(shí)間Rf = 5. 245分鐘，化合物18的保留時(shí)間Rf = 7. 030分鐘，化合 物19的保留時(shí)間Rf = 6. 925分鐘，化合物24的保留時(shí)間Rf = 4. 991分鐘，化合物25的 保留時(shí)間Rf = 20. 884分鐘，化合物26的保留時(shí)間Rf = 14. 505分鐘。
[0326] 化合物7和8
[0327] (R)-4_ 氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基）咪唑并[l，2_b]噠嗪-7-基）乙 基）氨基）嘧啶-5-甲腈和
[0328] (S)-4_ 氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基）咪唑并[l，2_b]噠嗪-7-基）乙 基）氨基）嘧啶-5-甲腈
[0329]
[0330] 合成化合物7和8的路線圖如圖8中所示。
[0331] ㈧3-氯-6-((4-甲氧基芐基）氨基）噠嗪-4-甲醛
[0332] 將3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基芐基）氨基）-N_甲基噠嗪-4-甲酰胺（10 克，29. 75毫摩爾）加入到干燥的四氫呋喃（120毫升）中，冷卻至0°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加二 異丁基氫化鋁（89毫升，89. 26毫摩爾），后升至室溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，加入飽和氯化 銨溶液淬滅，濾除沉淀，濾液用乙酸乙酯萃?。?0毫升X 3)，合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干 燥，濃縮，殘留物以閃式柱色譜法（石油醚：乙酸乙酯=4:6)純化，得到2. 4克目標(biāo)產(chǎn)物。 MS(m/z) = 310[M+H]+, 312[M+2+H]+.
[0333] (B) (R, E) -N- ((3-氯-6- ((4-甲氧基芐基）氨基）噠嗪-4-基）亞甲基）-2-甲基 丙烷-2-亞磺酰胺
[0334] 將3-氯-6-((4-甲氧基芐基）氨基）噠嗪-4-甲醛（2. 4克，8. 66毫摩爾）和 (R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（1.6克，13毫摩爾）加入到干燥的四氫呋喃（30毫升）中， 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入四乙氧基鈦（4克，17. 32毫摩爾），加熱至回流反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)完畢，冷卻 至室溫，傾入水（20毫升）中，濾除沉淀，濾液用乙酸乙酯萃?。?0毫升X3)，合并的有機(jī) 相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物以閃式柱色譜法（石油醚：乙酸乙酯=4:6)純化，得到 1.4 克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z) =381[M+H]+，383[M+2+H]+·
[0335] (C) (R) -N- (1- (3-氯-6- ((4-甲氧基芐基）氨基）噠嗪-4-基）乙基）-2-甲基丙 烷-2-亞磺酰胺
[0336] 將（R，E)-N_((3-氯-6-((4-甲氧基芐基）氨基）噠嗪-4-基）亞甲基）-2_甲 基丙烷-2-亞磺酰胺（1.4克，3.68毫摩爾）加入到干燥的四氫呋喃（20毫升）中，冷卻 至-51：~01：，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入甲基溴化鎂（3.1毫升，9.21毫摩爾），繼續(xù)在0~101：攪 拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，傾入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃?。?0毫升X 3)，有機(jī)相 減壓濃縮，得到 1 克粗產(chǎn)物。MS(m/z) = 397[M+H]+，399[M+2+H]+.
[0337] (D) 5_ (1-氛基乙基）_6_ 氣 1?嚷 _3_ 胺
[0338] 將（R)-N-(1-(3-氯-6-((4-甲氧基芐基）氨基）噠嗪-4-基）乙基）-2_甲基丙 烷-2-亞磺酰胺（1克，2. 52毫摩爾）加入到三氟乙酸（5毫升）中，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)。 反應(yīng)完畢，減壓濃縮，將殘留物分配在飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間，分出有機(jī)相，水 相用乙酸乙酯萃?。?0毫升X 4)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到308毫克粗產(chǎn) 物。MS(m/z) = 173[Μ+Η]+· (E)(l-(6-氨基-3-氯噠嗪-4-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯
[0339] 將5_ (1_氛基乙基）_6_氣1?嚷_3_胺（308暈克，1. 79暈?zāi)枺ⅲ˙oc) 20 (586暈 克，2. 68毫摩爾）和三乙胺（543毫克，5. 37毫摩爾）混合于二氯甲烷（5毫升）中，室溫 攪拌反應(yīng)過(guò)夜。于20°C下減壓濃縮，殘留物以閃式柱色譜法（甲醇：水=4:6)純化，得到 150 毫克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z) = 273[M+H]+，275[M+2+H]+·
[0340] (F) (1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯
[0341] 將（1-(6-氨基-3-氯噠嗪-4-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（150毫克，0.55毫 摩爾）加入到乙醇（5毫升）中，加入2-氯乙醛溶液（0· 245毫升，1. 38毫摩爾）和碳酸 氫鈉（185毫克，2. 2毫摩爾），加熱至回流，攪拌反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)完畢，冷卻，濃縮，殘留 物以閃式柱色譜法（二氯甲烷：甲醇=4:96)純化，得到76毫克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z)= 297 [M+H]+，299 [M+2+H] +·
[0342] (G) (1-(6-(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯
[0343] 將（1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（56毫克，0· 19 毫摩爾）和2-(二丁基（戊基）錫）吡啶（140毫克，0· 38毫摩爾）混合于二:嗔::燒（2毫 升）中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入Pd2 (dba) 3 (17毫克，0· 019毫摩爾）、X-phos (18毫克，0· 038 毫摩爾）和碳酸鈉（61毫克，0.57毫摩爾），加熱回流，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻，濃 縮，殘留物以閃式柱色譜法（甲醇：水=55:45)純化，得到20毫克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z)= 340 [M+H]+.
[0344] (Η) 1- (6-(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙胺
[0345]
[0346] 將（1-(6-(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（20 毫克，0. 059毫摩爾）加入到乙酸乙酯/甲醇（20毫升）混合溶劑中，冷卻至0°C，加入4N 氯化氫的乙酸乙酯溶液（〇. 059毫升，0. 236毫摩爾），加熱至40°C繼續(xù)反應(yīng)0. 5小時(shí)。減壓 濃縮，殘留物以閃式柱色譜法（甲醇/水+〇. 5%氨水）純化，得到9毫克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/ z) = 240 [M+H]+.
[0347] (1)4-氨基-6-((1-(6-(批啶-2-基）咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基） 嘧啶-5-甲腈
[0348] 將1-(6-(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙胺（9毫克，0· 037毫摩 爾）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（9毫克，0· 056毫摩爾）混合于正丁醇（3毫升）中， 加入二異丙基乙胺（24毫克，0. 185毫摩爾），加熱回流，反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)完畢，減壓濃縮，殘 留物以閃式柱色譜法（甲醇：水=65:35+0. 5%氨水）純化，得到9毫克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/ z) = 358 [M+H]+.
[0349] 〇)〇?)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-13]噠嗪-7-基）乙 基）氨基）嘧啶-5-甲腈和（S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基）咪唑并[1，2-b] 噠嗪-7-基）乙基）氨基）嘧啶-5-甲腈
[0350] 將4-氨基-6-((1-(6-(批啶-2-基）咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基） 嘧啶-5-甲腈（9毫克，0· 025毫摩爾）和NCS (7毫克，0· 05毫摩爾）混合于氯仿（2毫升） 中，加熱回流，反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物以手型制備高效液相 色譜柱純化（柱：Daicel 1A :20*250mm ;流動(dòng)相：100%乙醇+0. 1%二乙胺；流速：8毫升/ 分鐘；檢測(cè)波長(zhǎng)：UV254nm)，得到1. 8毫克化合物7 (保留時(shí)間Rf = 25. 2分鐘）和2毫克化 合物8 (保留時(shí)間Rf = 29. 1分鐘）。
[0351] 化合物 7 :MS(m/z) = 392[M+H]+, 4 Mffi(400MHz, CD30D) δ 8. 70(d, J = 4. 9Hz, 1H), 8. 16 (s, 1H), 8. 01 (td, J = 7. 8Hz, 1. 8Hz, 1H), 7. 91 (d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 85 (d, J =1. 9Hz, 1H), 7. 79 (s, 1H), 7. 53-7. 52 (m, 1H), 5. 76 (q, J = 7. 1Hz, 1H), 1. 51 (d, J = 7. 0Hz, 3H).
[0352] 化合物 8 :MS(m/z) = 392[M+H]+, 4 MlR(400MHz, CD30D) δ 8. 70(ddd, J =4. 9Hz, 1. 7Hz, 0. 9Hz, 1H), 8. 16(d, J = 0. 7Hz, 1 H), 8. 0 1 (td, J = 7. 7Hz, 1. 8Hz, 1H), 7. 91 (dt, J = 7. 8Hz, 1. 1Hz, 1H), 7. 84 (s, 1H), 7. 79 (s, 1H), 7. 54-7. 50 (m ,1H), 5. 76 (q, J = 7. 0Hz, 1H), L 51 (d, J = 7. 0Hz, 3H).
[0353] 下表中的化合物是參照化合物7和8的制備過(guò)程，采用相應(yīng)的中間體和試劑制備 的。
[0354]
[0355]
[0356] 化合物28的保留時(shí)間Rf = 9. 443分鐘，化合物29的保留時(shí)間Rf = 11. 080分鐘， 色譜條件如制備化合物7和8的步驟（J)中所示。
[0357] 化合物20
[0358] (S)-9-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）-9H_嘌呤-6-胺
[0359]
[0360] 合成化合物20的路線圖如圖9中所示。
[0361] (A) (S)-6-氯-N4-(1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）嘧啶-4, 5-二 胺
[0362] 按照化合物4(L)的合成方法制備得到標(biāo)題化合物。MS(m/z) = 366[M+H] +
[0363] (B) (S)-6-氯-9-(1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）-9H_ 嘌呤
[0364] 將（S)-6-氯-N4-(1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）嘧啶-4, 5-二 胺（59毫克，0· 16毫摩爾）和原甲酸三乙酯（0.5毫升）加入到乙醇（5毫升）中，回流反應(yīng) 30小時(shí)，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物通過(guò)閃式柱色譜法純化（甲醇/水+0. 5%氨水），得 到42毫克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z) = 376[M+H] +
[0365] (C) (S)-9-(1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）-9H_ 嘌呤-6-胺
[0366] 將（3)-6-氯-9-(1-(6-苯基咪唑并[1，2_13]噠嗪-7-基）乙基）-9!1-嘌呤（42毫 克，0. 11毫摩爾）加入到氨水（2毫升）中，于微波反應(yīng)器中110°C下反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)結(jié) 束后，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物通過(guò)閃式柱色譜法純化，得到26毫克標(biāo)題產(chǎn)物。MS (m/ z) = 357 [M+H]+
[0367] (D) (S)-9-(l_(3-氯-6-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪-7-基）乙基）-9H_ 嘌呤-6-胺
[0368] 按照化合物4(M)的合成方法制備得到標(biāo)題化合物。MS(m/z) = 391[M+H] +
[0369] NMR (400MHz, dmso) δ 8. 24 (s, 1H), 7. 96 (s, 1H), 7. 93 (d, J = 5. 2Hz, 2H), 7. 45 - 7. 35 (m, 5H), 7. 12 (s, 2H), 5. 79 (q, J = 6. 9Hz, 1H), L 81 (d, J = 7. 0Hz, 3H).
[0370] 化合物21
[0371] (S)-N4-(l-(3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）-5_(2H-四 唑-5-基）嘧啶-4, 6-二胺
[0372]
[0373] 合成化合物21的路線圖如圖10所示。
[0374] ⑷（S)-N4-(1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）-5-(2H-四唑-5-基） 嘧啶-4, 6-二胺
[0375] 化合物4 (L) (150毫克，0. 42毫摩爾）、疊氮化鈉（165毫克，2. 55毫摩爾）和氯化 銨（135毫克，2. 55毫摩爾）混合于干燥DMF (4毫升），并密封于反應(yīng)管中，于微波反應(yīng)器中 140°C下反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物通過(guò)閃式柱色譜法純化， 得到36毫克標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z) = 400[M+H] +
[0376] (B) (S)-N4-(l-(3-氯-6-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪-7-基）乙基）-5_(2H-四 唑-5-基）嘧啶-4, 6-二胺
[0377] 按照化合物4 (M)的合成方法制備得到標(biāo)題化合物。MS (m/z) = 434 [M+H]+
[0378] NMR(400MHz, dmso) δ 8. 13 (d, J = 6. 4Hz, 2H) , 7. 90 (s, 1H) ,7.67-7. 62 (m, 2H), 7. 55 - 7. 49 (m, 3H), 5. 39 - 5. 23 (m, 1H), 1. 50 (d, J = 6. 8Hz, 3H).
[0379] 化合物27
[0380] (S)-7-(l_(3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）-7H_吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-胺
[0381]
[0382] 合成化合物27的路線圖如圖11中所示。
[0383] (A) (S)-2-(4-氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪-7-基）乙基）氨基）嘧 啶-5)乙醇
[0384] 將（S)-l_(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙胺（化合物4(K)，100毫克， 0.42毫摩爾）和2-(4, 6-二氯嘧啶-5)乙醇加入到正丁醇（5毫升）中，滴加入二異丙基 乙胺（109毫克，0. 84毫摩爾），加熱至120°C反應(yīng)1小時(shí)，然后冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑， 殘留物通過(guò)閃式柱色譜法（甲醇：水+0.5%氨水）純化，得到142毫克產(chǎn)物。MS(m/z)= 395 [M+H]+.
[0385] (B) (S)-4_氯-7-(1-(6-苯基咪唑并[l，2_b]噠嗪-7-基）乙基）-7H_吡咯并 [2, 3-d]嘧啶
[0386] 將⑶-2-(4-氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）氨基）嘧 啶-5)乙醇（100毫克，0.25毫摩爾）加入到二氯甲烷（10毫升）中，冷卻到0°C左右，加入 Dess-Martin氧化劑（322毫克，0. 76毫摩爾），然后升溫至室溫反應(yīng)1. 5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后， 向反應(yīng)體系中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液（10毫升），用二氯甲烷（30毫升）萃取，有機(jī)相 減壓蒸除溶劑，殘留物通過(guò)閃式柱色譜法（甲醇：水+〇. 5%氨水）純化，得到55毫克產(chǎn)物。 MS(m/z) = 375[M+H]+. (C)(S)-7-(l-(6-苯基咪唑并[l，2-b]噠嗪-7-基）乙基）-7H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺
[0387] 將（S)-4-氯-7-(1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-7-基）乙基）-7H_吡咯并 [2, 3-d]嘧啶（55毫克，0· 15毫摩爾）加入到氨水（3毫升）中，密封于反應(yīng)管中，微波下 于120°C反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，殘留物通過(guò)閃式柱色譜法