例如，可以 舉出奧沙利鉬、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide )、異磷酰胺（if osf amide )、噻替哌 (thiotepa)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀 (rani mu stine)、達(dá)卡巴嗪（dacarbazine)、丙卡巴餅（procarbazine)、替莫挫胺 (temozolomide)、順鉬（cisplatin)、卡鉬（carboplatin)、奈達(dá)鉬(nedaplatin)、甲氨蝶呤 (methotrexate)、培美曲塞（pemetrexed)、氟尿喃啶（fluorouracil)、替加氟/尿喃啶 (tegaful/uracil)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、替加氟/吉美拉西/奧替拉西（tegaful/ gimeracil/oteracil)、卡培他濱（capecitabine)、阿糖胞苷（cytarabine)、依諾他濱 (6110(3；!^313；!_116)、吉西他濱（86111(3；!^313；!_116)、6-疏基卩票呤（6-11161'03口七(^111'；!_116)、氣達(dá)拉濱 (fuludarabin)、噴司他汀（pentostatin)、克拉屈濱（cladribine)、羥基脈(hydroxyurea)、 多柔比星（<^010!'1113；!_(3；!_11)、表柔比星（6。；!_1'1113；!_(3；!_11)、佐柔比星（(13111101'1113；!_(3；!_11)、依達(dá)比星 (idarubicine)、吡柔比星（pirarubicin)、米托蒽醌（mitoxantrone)、氨柔比星 (amurub icin)、放線(xiàn)菌素 D(actinomycin D)、博來(lái)霉素（bleomycine)、派來(lái)霉素 (pepleomycin)、絲裂霉素C(mytomycin C)、阿柔比星（aclarubicin)、凈司他丁 (zinostatin)、長(zhǎng)春新喊（vincristine)、長(zhǎng)春地辛（vindesine)、長(zhǎng)春喊（vinblastine)、長(zhǎng) 春瑞濱（vinorelbine)、紫杉醇（paclitaxel)、多西紫杉醇（docetaxel)、伊立替康 (；[1'；!_11(^60311)、伊立替康活性代謝物（3?^-38)、托泊替康(1108；^603114(^(^60311)、依托泊苷 (etoposide)、潑尼松龍（prednisolone)、地塞米松（dexame thasone )、他莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、甲輕孕酮（medroxyprogesterone)、阿那曲挫 (anastrozole)、依西美坦(exemestane)、來(lái)曲挫（letrozole)、利妥昔(rituximab)、伊馬替 尼（imatinib)、吉非替尼（gef itinib)、吉姆單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、硼替 佐米（bortezomib)、厄洛替尼（erlotinib)、西妥昔單抗（cetuximab)、貝伐單抗 (bevacizumab)、舒尼替尼（sunitinib)、索拉非尼（sorafenib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)、帕 尼單抗（panitumumab)、門(mén)冬酰胺酶（asparaginase)、維甲酸（tretinoin)、三氧化二砷 (arsenic trioxide)、或它們的鹽、或它們的活性代謝物等其中，優(yōu)選氟化喃啶類(lèi)抗癌劑、 鉑配位化合物類(lèi)抗癌劑，特別優(yōu)選氟尿嘧啶、奧沙利鉑或者它們的鹽。進(jìn)而，在氟尿嘧啶或 其鹽、奧沙利鉑或其鹽的并用劑中能夠適宜地利用。
[0082] 在使用本發(fā)明的抗癌劑感受性判定標(biāo)記判定抗癌劑感受性時(shí)，測(cè)定檢測(cè)體中的蛋 白質(zhì)A~N即可。在此，作為檢測(cè)體，可以列舉來(lái)自患有癌的被檢驗(yàn)者(癌患者)機(jī)體的試樣， 例如，可以列舉血液、血清、血漿、癌組織活檢樣本、癌摘除手術(shù)標(biāo)本、便、尿、腹水、胸水、腦 脊液、痰等，但特別優(yōu)選血清。
[0083]另外，作為本發(fā)明對(duì)象的癌，可以列舉以喉癌為代表的唇、口腔和喉癌、以食道癌、 胃癌、結(jié)腸-直腸癌等為代表的消化器官癌、以肺癌為代表的呼吸器官和胸腔內(nèi)臟器官癌、 骨及關(guān)節(jié)軟骨癌、皮膚的惡性黑色素瘤、鱗狀細(xì)胞癌及其它皮膚癌、以間皮瘤為代表的間皮 和軟組織癌、以乳腺癌、子宮癌、卵巢癌為代表的女性性器官癌、以前列腺癌為代表的男性 性器官癌、以膀胱癌為代表的尿路癌、以腦腫瘤為代表的眼、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、甲狀腺 和其它內(nèi)分泌腺癌，以非何杰金氏淋巴瘤和淋巴細(xì)胞性白血病為代表的淋巴組織、造血組 織和關(guān)聯(lián)組織癌、以及以這些癌為原發(fā)病灶的轉(zhuǎn)移組織的癌等，但特別是能夠?qū)ξ赴┖徒Y(jié) 腸 -直腸癌適合地利用。
[0084] 檢測(cè)體中的蛋白質(zhì)A~N的測(cè)定方法，例如能夠通過(guò)SELDI-TOF MS、免疫學(xué)測(cè)定方 法等測(cè)定。
[0085]在此，利用SELDI-TOF MS的測(cè)定可以采用后述的實(shí)施例中記載的方法進(jìn)行。另外， 在免疫學(xué)測(cè)定法中，優(yōu)選使用抗蛋白質(zhì)A~N的抗體的免疫學(xué)測(cè)定法。所使用的抗蛋白質(zhì)A~ N的抗體既可以是單克隆抗體，也可以是多克隆抗體。更具體而言，例如，可以列舉放射免疫 分析、酶免疫分析、熒光免疫分析、發(fā)光免疫分析、免疫沉降法、免疫比濁法、蛋白質(zhì)印跡、免 疫染色、免疫擴(kuò)散法等，但優(yōu)選蛋白質(zhì)印跡或酶免疫分析，特別優(yōu)選蛋白質(zhì)印跡、酶聯(lián)免疫 吸附法（enzyme-1 inked immunosorbent assay : ELISA)(例如，夾心酶聯(lián)免疫分析， sandwich ELISA)。
[0086] 對(duì)于蛋白質(zhì)A~C、F、H~K而言，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑為5-FU時(shí)，判定對(duì)抗癌劑的感 受性時(shí)，測(cè)定抗癌劑給藥前和給藥后的來(lái)自癌癥患者機(jī)體的試樣中的這些蛋白質(zhì)濃度，當(dāng) 抗癌劑給藥前后蛋白質(zhì)的濃度上升時(shí)，能夠判定該癌癥沒(méi)有抗癌劑感受性，當(dāng)與抗癌劑給 藥前相比，在給藥后蛋白質(zhì)濃度沒(méi)有變化或者降低時(shí)，能夠判定該癌癥具有抗癌劑感受性。 即，蛋白質(zhì)A~C、F、H~K的濃度在給藥后早期的階段中，當(dāng)具有判定為比規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)濃度低 的濃度時(shí)，能夠判定該癌對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑具有感受性，因此，能夠作為用于對(duì)能夠期 待治療效果的患者繼續(xù)積極治療的標(biāo)記使用。
[0087] 此外，給藥后早期的階段中，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)A~C、F、H~K的濃度判斷為比規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)濃 度高時(shí)，能夠判定該癌對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑沒(méi)有感受性。當(dāng)對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑沒(méi)有 感受性時(shí)，當(dāng)對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑沒(méi)有感受性時(shí)，不能期待其藥效，在將這種不能期待藥 效的抗癌劑繼續(xù)給藥時(shí)，存在癌的進(jìn)展、副作用增大的危險(xiǎn)。這樣，本發(fā)明的抗癌劑感受性 判定標(biāo)記不僅能夠判定抗癌劑治療反應(yīng)性，還能夠作為用于避免不能期待藥效的抗癌劑的 繼續(xù)給藥所引起的癌的進(jìn)展和副作用增大的標(biāo)記使用。
[0088]對(duì)于蛋白質(zhì)A~C、G~K而言，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑為L(zhǎng)-OHP時(shí)，此外，對(duì)于蛋白質(zhì)A ~C、F、H~K而言，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑為5-FU/L-OHP并用時(shí)，能夠與上述同樣判定對(duì)于抗 癌劑的感受性。
[0089]對(duì)于蛋白質(zhì)D、M而言，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑為5-FU時(shí)，在判定對(duì)于抗癌劑的感受性 時(shí)，測(cè)定抗癌劑給藥前和給藥后的來(lái)自癌癥患者機(jī)體的試樣中的這些蛋白質(zhì)濃度，當(dāng)抗癌 劑給藥前后蛋白質(zhì)的濃度降低時(shí)，能夠判定該癌癥具有抗癌劑感受性，當(dāng)與抗癌劑給藥前 相比，給藥后蛋白質(zhì)濃度沒(méi)有變化或者上升時(shí)，能夠判定該癌癥沒(méi)有抗癌劑感受性。即，蛋 白質(zhì)D、M的濃度在給藥后早期的階段中，當(dāng)判定為比規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)濃度低時(shí)，能夠判定該癌對(duì) 于作為對(duì)象的抗癌劑具有感受性，因此，能夠作為用于對(duì)能夠期待治療效果的患者繼續(xù)積 極治療的標(biāo)記使用。
[0090] 此外，給藥后早期的階段中，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)D、M的濃度判斷為比規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)濃度高時(shí)， 能夠判定該癌對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑沒(méi)有感受性。當(dāng)對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑沒(méi)有感受性 時(shí)，當(dāng)對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑沒(méi)有感受性時(shí)，不能期待其藥效，在將這種不能期待藥效的抗 癌劑繼續(xù)給藥時(shí)，存在癌的進(jìn)展、副作用增大的危險(xiǎn)。這樣，本發(fā)明的抗癌劑感受性判定標(biāo) 記不僅能夠判定抗癌劑治療反應(yīng)性，還能夠作為用于避免不能期待藥效的抗癌劑的繼續(xù)給 藥所引起的癌的進(jìn)展和副作用增大的標(biāo)記使用。
[0091] 對(duì)于蛋白質(zhì)D、M而言，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑為L(zhǎng)-OHP時(shí)，此外，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑 為5-FU/L-OHP并用時(shí)，能夠與上述同樣判定對(duì)于抗癌劑的感受性。
[0092]對(duì)于蛋白質(zhì)E、G而言，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑為5-FU/L-OHP時(shí)，判定對(duì)抗癌劑的感受 性時(shí)，測(cè)定抗癌劑給藥前和給藥后的來(lái)自癌癥患者機(jī)體的試樣中的這些蛋白質(zhì)濃度，當(dāng)抗 癌劑給藥前后蛋白質(zhì)的濃度上升時(shí)，能夠判定該癌癥具有抗癌劑感受性，當(dāng)與抗癌劑給藥 前相比，在給藥后蛋白質(zhì)濃度沒(méi)有變化或者降低時(shí)，能夠判定該癌癥沒(méi)有抗癌劑感受性。 即，蛋白質(zhì)E、G的濃度在給藥后早期的階段中，當(dāng)判定為比規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)濃度高時(shí)，能夠判定 該癌對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑具有感受性，因此，能夠作為用于對(duì)能夠期待治療效果的患者 繼續(xù)積極治療的標(biāo)記使用。
[0093]此外，給藥后早期的階段中，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)E、G的濃度判斷為比規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)濃度低時(shí)， 能夠判定該癌對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑沒(méi)有感受性。當(dāng)對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑沒(méi)有感受性 時(shí)，當(dāng)對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑沒(méi)有感受性時(shí)，不能期待其藥效，在將這種不能期待藥效的抗 癌劑繼續(xù)給藥時(shí)，存在癌的進(jìn)展、副作用增大的危險(xiǎn)。這樣，本發(fā)明的抗癌劑感受性判定標(biāo) 記不僅能夠判定抗癌劑治療反應(yīng)性，還能夠作為用于避免不能期待藥效的抗癌劑的繼續(xù)給 藥所引起的癌的進(jìn)展和副作用增大的標(biāo)記使用。
[0094] 對(duì)于蛋白質(zhì)B、H、L、N而言，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑為5-FU、L-OHP、5-FU/L-OHP并用 時(shí)，判定對(duì)抗癌劑的感受性時(shí)，測(cè)定抗癌劑給藥前來(lái)自癌癥患者機(jī)體的試樣中的這些蛋白 質(zhì)濃度，當(dāng)這些蛋白質(zhì)的濃度判斷為比規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)濃度低時(shí)，能夠判定該癌對(duì)于作為對(duì)象 的抗癌劑沒(méi)有感受性。當(dāng)對(duì)于作為對(duì)象的抗癌劑沒(méi)有感受性時(shí)，認(rèn)為不能期待其藥效，而只 能表現(xiàn)出抗癌劑的副作用，因此，本發(fā)明的抗癌劑感受性判定標(biāo)記也能夠作為用于避免表 現(xiàn)出不必要的副作用或者無(wú)效治療繼續(xù)進(jìn)行所引起的癌的進(jìn)展和副作用增大的標(biāo)記使用。
[0095] 此外，當(dāng)這些蛋白質(zhì)的濃度判斷為比規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)濃度高時(shí)，能夠判定該癌對(duì)于作 為對(duì)象的抗癌劑具有感受性，因此，能夠作為用于將能夠期待治療效果的患者積極選出的 標(biāo)記使用。
[0096] 其中，對(duì)于蛋白質(zhì)B、H而言，作為抗癌劑給藥中的標(biāo)記，當(dāng)與抗癌劑給藥前相比，給 藥后的蛋白質(zhì)濃度沒(méi)有變化或者降低時(shí)，能夠判定該癌具有抗癌劑感受性，作為抗癌劑給 藥前的標(biāo)記，當(dāng)判定為比規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)濃度低時(shí)，能夠判定該癌沒(méi)有抗癌劑感受性。由于在抗 癌劑的給藥中或者抗癌劑給藥前，作為標(biāo)記所發(fā)揮的作用不同，因此優(yōu)選留意這一點(diǎn)進(jìn)行 使用。
[0097] 在實(shí)施本發(fā)明的抗癌劑感受性的判定方法時(shí)，優(yōu)選使用含有用于測(cè)定檢測(cè)體中的 蛋白質(zhì)A~N的方案的試劑盒。該試劑盒中，包含蛋白質(zhì)A~N的測(cè)定試劑、測(cè)定試劑的使用方 法、以及用于判定抗癌劑感受性有無(wú)的基準(zhǔn)等。該基準(zhǔn)包括蛋白質(zhì)A~N的標(biāo)準(zhǔn)濃度、判定為 高的濃度、判斷為低的濃度、對(duì)測(cè)定結(jié)果產(chǎn)生影響的主要原因和其影響程度等，這些濃度能 夠針對(duì)每個(gè)作為對(duì)象的抗癌劑進(jìn)行設(shè)定。使用該基準(zhǔn)，能夠如前所述進(jìn)行判定。
[0098] 對(duì)于蛋白質(zhì)A~D、F、H~K、M而言，如果以這些蛋白質(zhì)的表達(dá)改變，具體而言以表達(dá) 抑制為指標(biāo)，就能夠篩選抗癌劑感受性增強(qiáng)劑。即，在體外（in vitro)或體內(nèi)（in vivo)，抑 制蛋白質(zhì)A~D、F、H~K、M表達(dá)的物質(zhì)，增強(qiáng)抗癌劑感受性。例如，在體外（in vitro)，各種癌 細(xì)胞株中，在抗癌劑的存在下使蛋白質(zhì)的濃度降低的物質(zhì)，是增強(qiáng)該抗癌劑感受性的物質(zhì) (抗癌劑感受性增強(qiáng)劑）。此外，在體內(nèi)（in vivo)，在荷癌癥動(dòng)物中，在抗癌劑給藥前后，使 蛋白質(zhì)的濃度降低增強(qiáng)的物質(zhì)，是增強(qiáng)該抗癌劑的感受性的物質(zhì)(抗癌劑感受性增強(qiáng)劑）。 對(duì)于蛋白質(zhì)A~D、G~K、M而言，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑為L(zhǎng)-OHP時(shí)，或者，對(duì)于蛋白質(zhì)A~D、F、H ~K、M而言，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑為5-FU/L-OHP并用時(shí)，也能夠與上述同樣進(jìn)行抗癌劑感受 性增強(qiáng)劑的篩選。
[0099]對(duì)于蛋白質(zhì)E、G而言，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑為5-FU/L-OHP并用時(shí)，如果以這些蛋白 質(zhì)的表達(dá)改變，具體而言以表達(dá)上升為指標(biāo)，就能夠篩選抗癌劑感受性增強(qiáng)劑。即，在體外 (in vitro)或體內(nèi)（in vivo)，使蛋白質(zhì)E、G的表達(dá)上升的物質(zhì)，增強(qiáng)抗癌劑感受性。例如， 在體外（in vitro)，各種癌細(xì)胞株中，在抗癌劑的存在下使蛋白質(zhì)的濃度上升的物質(zhì)，是增 強(qiáng)該抗癌劑感受性的物質(zhì)(抗癌劑感受性增強(qiáng)劑）。此外，在體內(nèi)（in vivo)，在荷癌癥動(dòng)物 中，在抗癌劑給藥前后，使蛋白質(zhì)的濃度上升增強(qiáng)的物質(zhì)，是增強(qiáng)該抗癌劑的感受性的物質(zhì) (抗癌劑感受性增強(qiáng)劑）。
[0100] 對(duì)于蛋白質(zhì)B、H、L、N而言，當(dāng)作為對(duì)象的抗癌劑為5-FU、L-OHP、5-FU/L-OHP并用 時(shí)，如果以這些蛋白質(zhì)的表達(dá)改變，具體而言以表達(dá)上升為指標(biāo)，就能夠篩選抗癌劑感受性 增強(qiáng)劑。即，在體外（in vi tr〇)或體內(nèi)（in vi vo)，使蛋白質(zhì)的表達(dá)上升的物質(zhì)，增強(qiáng)抗癌劑 感受性。例如，在體外（in vitro)，各種癌細(xì)胞株中，在抗癌劑不存在下使蛋白質(zhì)的濃度上 升的物質(zhì)，是增強(qiáng)該抗癌劑感受性的物質(zhì)(抗癌劑感受性增強(qiáng)劑）。此外，在體內(nèi)（in vivo)， 在荷癌癥動(dòng)物中，在抗癌劑給藥前，使蛋白質(zhì)的濃度上升增強(qiáng)的物質(zhì)，是增強(qiáng)該抗癌劑的感 受性的物質(zhì)(抗癌劑感受性增強(qiáng)劑）。
[0101]如果并用這樣得到的抗癌劑感受性增強(qiáng)劑和作為感受性增強(qiáng)對(duì)象的抗癌劑，就能 夠大幅提升該抗癌劑的治療效果。作為組合抗癌劑感受性增強(qiáng)劑和作為感受性增強(qiáng)對(duì)象的 抗癌劑的方式，可以是包含這些成分兩者的一種組合物，也可以是各自分別的制劑的組合。 此外，也可以將這些成分分別以各自的給藥方式給藥。
[010