用于傷口愈合的氧化劑和光活化劑的組合物的制作方法
【專利說明】用于傷口愈合的氧化劑和光活化劑的組合物
[0001] 本申請是以下申請的分案申請：申請日：2009年11月6日；【申請?zhí)枴?200980154337. 5 ;發(fā)明名稱：同上。
[0002] 發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 公開的主題主要涉及一種傷口愈合組合物及其治療方法。 技術(shù)背景
[0004] 傷口修復(fù)過程對手術(shù)程序或跌打損傷后恢復(fù)組織完整性和功能是基本的。延遲的 傷口愈合和手術(shù)傷口開裂代表著重大的臨床問題。
[0005] 如Albrecht等在WO 05/032459和WO 05/021094中所描述，使用光敏染料例如赤 蘚紅B、番紅0的光動力學(xué)療法已被用于殺滅細(xì)菌。光敏染料被用于直接殺滅細(xì)菌。這些專 利申請中描述的組合物缺乏氧化劑和愈合因子，并且不將它們直接用于促進(jìn)傷口愈合。
[0006] Neuberger等的美國專利第6, 056, 548號描述了一種使用光敏染料在口腔中殺滅 細(xì)菌，并促進(jìn)口腔衛(wèi)生的方法。這個專利也描述了使用漂白劑過氧化氫，以光漂白和破壞用 于殺滅細(xì)菌的光敏染料。但是，所使用的組合物未提及愈合因子且不將它們用于直接促進(jìn) 傷口愈合。
[0007] Grafe等的WO 08/013962描述了以下組合物的應(yīng)用，所述組合物包含膠原和可光 活化的分子替莫泊芬（mTHPC)，其用于體內(nèi)交聯(lián)膠原以增強和穩(wěn)定膠原支架的微觀結(jié)構(gòu)。這 個專利還描述該組合物顯示出抗微生物的效果，并消毒治療部位及抑制微生物生長。但是， 這些組合物不包含氧化劑或愈合因子，因而通過強化所形成的膠原支架和細(xì)菌殺滅促進(jìn)傷 口愈合。
[0008] 盡管殺滅存在于受傷部位的細(xì)菌對傷口愈合是有利的，但是它不直接促進(jìn)傷口修 復(fù)。因此，在病理損害、外傷或創(chuàng)傷形成后，非常有需要提供一種用于愈合皮膚損傷和傷口 的新組合物以不僅殺滅細(xì)菌，而且還改善和加速愈合過程。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 根據(jù)一個實施方案，公開了一種傷口愈合組合物，其包含至少一種氧化劑、至少一 種能夠活化所述氧化劑的光活化劑（photoactivator)及至少一種選自透明質(zhì)酸、葡糖胺 和尿囊素的愈合因子，以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0011] 所述氧化劑可選自過氧化氫、過氧化氫脲和過氧化苯甲酰。
[0012] 所述傷口愈合組合物還可包含至少一種親水性膠凝劑。
[0013] 所述親水性膠凝劑可選自葡萄糖、改性淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、丙基纖 維素、羥丙基纖維素、carbopol?聚合物、藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸銨、藻酸鈣、瓊脂、角叉 菜膠、刺槐豆膠、果膠、明膠。
[0014] 所述光活化劑可選自咕噸衍生物染料、偶氮染料、生物染色劑和類胡蘿卜素。
[0015] 所述咕噸衍生物染料可選自芴染料、熒光酮染料和rhodole染料。
[0016] 所述芴染料可選自焦寧染料和羅丹明染料。
[0017] 所述焦寧染料可選自焦寧Y和焦寧B。
[0018] 所述羅丹明染料可選自羅丹明B、羅丹明G和羅丹明WT。
[0019] 所述熒光酮染料可選自熒光素和熒光素衍生物。
[0020] 所述熒光素衍生物可選自焰紅染料B、玫瑰紅和汞溴紅。
[0021] 所述熒光素衍生物可選自伊紅和赤蘚紅。
[0022] 所述偶氮染料可選自甲基紫、中性紅、對位紅、莧菜紅、淡紅、誘惑紅AC(allura red AC)、酒石黃、橘黃G、麗春紅4R、甲基紅和紫脲酸銨-紅紫酸銨。
[0023] 所述生物染色劑可選自番紅0、堿性品紅、酸性品紅、碘化3,3^ -二己基羰花青 (3,3' dihexylocarbocyanine iodide)、胭脂紅酸和吲噪菁綠。
[0024] 所述類胡蘿卜素可選自藏紅花酸、α-藏紅花原色素（8,8-雙脫輔基-8,8-類胡 蘿卜素酸（8,8-diapo_8,8-carotenoic acid))、玉米黃素、番前紅素 、α -胡蘿卜素 、β -胡 蘿卜素、紅木素和巖藻黃質(zhì)。
[0025] 所述類胡蘿卜素可作為選自藏紅花紅粉、胭脂樹橙提取物和褐藻提取物的混合物 存在于組合物中。
[0026] 所述傷口愈合組合物還可包含至少一種螯合劑。
[0027] 所述螯合劑可選自乙二胺四乙酸（EDTA)和乙二醇四乙酸（EGTA)。
[0028] 所述傷口愈合組合物還可包含至少一種脂解刺激因子。
[0029] 所述脂解刺激因子可選自咖啡因和1，7_二甲基黃嘌呤。
[0030] 根據(jù)一個實施方案，公開了一種傷口愈合的方法，其包括以下步驟：a)在患者皮 膚上局部施用組合物，所述組合物包含至少一種氧化劑、至少一種能夠活化所述氧化劑的 光活化劑；及b)將步驟a)所述的皮膚用光化光處理足以使所述光活化劑引起所述氧化劑 活化的時間。
[0031] 所述傷口愈合的方法可包括將皮膚暴露于光化光中達(dá)約60秒至約5分鐘的時間。
[0032] 所述傷口愈合的方法可包括將皮膚暴露于光化光中達(dá)每cm2待處理區(qū)域約60秒 至約5分鐘的時間。
[0033] 所述傷口愈合的方法可包括將皮膚暴露于在正被處理的區(qū)域上連續(xù)移動的光化 光源中。
[0034] 所述傷口愈合的方法可包括將皮膚暴露于光化光中，所述光化光可為具有400nm 至600nm之間波長的可見光。
[0035] 以下術(shù)語在下面定義。
[0036] 術(shù)語"親水性膠凝劑"意指稠化和穩(wěn)定液體溶液、乳劑和懸浮液的物質(zhì)。當(dāng)其大部 分由液體組成時，親水性膠凝劑溶于液體中并提供將固體物質(zhì)外觀賦予所得凝膠的結(jié)構(gòu)。 親水性膠凝劑與增稠劑非常相似。
[0037] 術(shù)語"光化光"意指由特定光源（燈、LED或激光）發(fā)射并且在與物質(zhì)（例如以下 定義的光活化劑）相互作用時能被該物質(zhì)吸收并產(chǎn)生可辨別或可測量變化的光能；對于臨 床可辨別變化，我們可假定使用的光活化劑顏色的變化（例如從紅色至透明）。
[0038] 術(shù)語"光活化劑"意指能吸收光化光的化合物。所述光活化劑容易經(jīng)歷光致激發(fā) 并接著將其能量傳遞給其它分子，從而增強或加速光的色散，并增強或活化存在于反應(yīng)混 合物中的氧化劑。
[0039] 術(shù)語"氧化劑"意指容易傳遞氧原子并氧化其它化合物的化合物，或在氧化還原化 學(xué)反應(yīng)中獲得電子的物質(zhì)。
[0040] 術(shù)語"螯合劑"意指去除金屬離子（例如鐵）并將其保存于溶液中的化學(xué)制品。
[0041] 術(shù)語"愈合因子"意指促進(jìn)或增強組織愈合或再生過程的化合物。
[0042] 術(shù)語"脂解"意指脂質(zhì)被降解成其組成性脂肪酸的過程。
[0043] 術(shù)語"暴露于光化光的時間"意指每次施用光化光時組織、皮膚或傷口暴露于光化 光的時間。
[0044] 術(shù)語"暴露于光化光的總時間"意指數(shù)次施用光化光后組織、皮膚或傷口暴露于光 化光的累積時間。
[0045] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"意指防腐劑溶液、鹽溶液、等滲（約0. 9% )鹽溶液或 約5%的白蛋白溶液、懸浮液、無菌水、磷酸緩沖鹽水等。適合遞送給患者的其它緩沖劑、分 散劑和惰性無毒物質(zhì)可包含于本發(fā)明的組合物中。所述組合物可為溶液劑、懸浮劑或適于 給藥的任意合適制劑，并通常無菌及不含不需要的顆粒物質(zhì)。所述組合物可通過常規(guī)滅菌 技術(shù)進(jìn)行滅菌。
[0046] 如附圖中所描述，本文主題的特點和優(yōu)點根據(jù)以下所選實施方案的詳細(xì)描述將會 變得更顯而易見。如會認(rèn)識到，所公開和要求保護(hù)的主題能夠在多方面進(jìn)行改變，所有均不 會背離權(quán)利要求的范圍。因此，認(rèn)為附圖和說明書在本質(zhì)上是說明性的，而不是限制性的， 并且主題的全部范圍在權(quán)利要求中闡述。
[0047] 附圖簡述
[0048] 圖1顯示伊紅Y不影響細(xì)胞的生存力。將H印G2細(xì)胞用漸增濃度（0· 001-100 μ M) 的伊紅Y處理24小時，或不處