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      用于傷口愈合的氧化劑和光活化劑的組合物的制作方法_2

      文檔序號:8388474閱讀:來源:國知局
      理(CTL)。星形孢菌素(STS)被用作引起細(xì)胞死亡的陽性對 照。較高濃度(0.5和ImM)的伊紅Y不可被測試,因為該染料干擾測定。
      [0049] 圖2顯示赤蘚紅B不影響細(xì)胞的生存力。將!fep G2細(xì)胞用漸增濃度 (0.001-100 μ Μ)的赤蘚紅B處理24小時,或不處理(CTL)。星形孢菌素(STS)被用作引起 細(xì)胞死亡的陽性對照。較高濃度(0.5和ImM)的赤蘚紅B不可被測試,因為該染料干擾測 定。
      [0050] 圖3顯示最初的傷口閉合在施用傷口愈合組合物后得到改善。將帶有切除傷口的 大鼠 (η = 2/組)用或不用傷口愈合組合物處理,所述組合物包含氧化劑(過氧化氫脲) 和光活化劑混合物(伊紅Υ、赤蘚紅B和藏紅花紅粉)。棱形:處理的動物;圓圈:未經(jīng)處理 的動物(對照)。
      [0051] 圖4顯示傷口閉合在施用傷口愈合組合物后得到改善。將帶有切除傷口的大鼠 (η =2/組)用或不用傷口愈合組合物(A)、傷口愈合組合物(B)或傷口愈合組合物(C)處理, 所述組合物(A)包含氧化劑(過氧化氫脲)和光活化劑混合物(伊紅Υ、赤蘚紅Β),所述組 合物(B)包含氧化劑(過氧化氫脲)和光活化劑混合物(伊紅Υ、赤蘚紅B和藏紅花紅粉), 所述愈合組合物(C)包含氧化劑(過氧化氫脲)和光活化劑混合物(伊紅Υ、赤蘚紅Β、藏 紅花紅粉和剛噪菩綠)。
      [0052] 圖5顯示傷口閉合在施用傷口愈合組合物后得到改善。將帶有切除傷口的大鼠 (η =2/組)用或不用傷口愈合組合物處理,所述傷口愈合組合物包含氧化劑(過氧化氫脲) 和光活化劑混合物(伊紅Υ、赤蘚紅Β)。棱形:處理的動物;三角形:未經(jīng)處理的動物(對 照)。
      [0053] 圖6顯示傷口閉合在施用傷口愈合組合物后得到改善。
      [0054] 圖7顯示傷口閉合在施用傷口愈合組合物后得到改善。
      [0055] 優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述
      [0056] 根據(jù)一個實施方案,提供了一種傷口愈合組合物和在患者皮膚或傷口上使用所述 組合物的方法。此產(chǎn)品加速傷口愈合和修復(fù)。
      [0057] 根據(jù)另一個實施方案,提供了一種使用組合物的方法,即光動力技術(shù),其中通過光 將該組合物活化,提供對皮膚或傷口有益的效果并促進(jìn)愈合。
      [0058] 所述組合物和方法可用于治療不同皮膚層的創(chuàng)傷,創(chuàng)傷包括切口、撕裂、擦傷、刺 傷、穿透傷、槍傷、挫傷、血腫和擠壓傷。黏膜損傷也可能用本發(fā)明組合物治療,例如可用于 治療口腔黏膜的病理損害,例如牙周炎、潰瘍,和唇皰瘆(口面部皰瘆)。
      [0059] 所述組合物包含多種選自可能組分組的活性成分。這些多種活性成分每種都具有 其作用機制。
      [0060] 氧化劑
      [0061] 所述組合物包含氧化劑作為氧自由基的來源。過氧化物化合物為包含過氧基團 (R-O-O-R)的氧化劑,過氧基團為包含兩個氧原子的鏈狀結(jié)構(gòu),每個氧原子與另一個氧原子 和基團或某種元素鍵合。用于制備激活媒質(zhì)的合適氧化劑包括但不限于:
      [0062] 過氧化氫(H2O2)為制備有機過氧化物的起始材料。H 2O2是強氧化劑,而過氧化氫 獨特的性質(zhì)在于其降解成水和氧氣且不形成任何持久的有毒殘留化合物。此組合物中使用 的過氧化氫可用在凝膠中,例如用6%的過氧化氫。本發(fā)明組合物中可使用的過氧化氫的合 適濃度范圍為約3. 5%至約6%。
      [0063] 脲過氧化氫(也被稱為過氧化脲、過氧化氫脲或過碳酰胺)可溶于水并含大約 35%過氧化氫。所述組合物中使用的過氧化氫脲可用作凝膠劑,例如用表示5. 6%過氧化 氫的16%過氧化氫脲。本發(fā)明組合物中可使用的過氧化脲的合適濃度范圍為約10%至約 16%。過氧化脲以可用熱或光化學(xué)反應(yīng)加速的緩釋方式降解成脲和過氧化氫。釋放的脲 [尿素,(NH 2)CO2)],高度可溶于水且為強蛋白變性劑。它增加一些蛋白質(zhì)的溶解度并增強 皮膚和/或黏膜的再水合。
      [0064] 過氧化苯甲酰由通過過氧化物基團連接的兩個苯甲?;人岬腍被移除的苯甲 酸)組成。在痤瘡的治療中發(fā)現(xiàn),濃度在2. 5%至10%變化時,釋放的過氧化物基團有效殺 菌。過氧化苯甲酰也促進(jìn)皮膚更新并清潔毛孔,這進(jìn)一步有助于減少細(xì)菌數(shù)并減少痤瘡。過 氧化苯甲酰與皮膚接觸時降解成苯甲酸和氧氣,沒有一種是有毒的。本發(fā)明組合物中可使 用的過氧化苯甲酰的合適濃度范圍為約2. 5%至約5%。
      [0065] 因為其增加的毒性及其與光動力能量傳遞不可預(yù)見的反應(yīng),所以應(yīng)避免包含其它 形式的過氧化物(例如有機或無機過氧化物)。
      [0066] 光活化劑:
      [0067] 光活化劑將光能傳遞給氧化劑。合適的光活化劑可為熒光染料(或染色劑),但也 可采用其它染料類別或染料(生物學(xué)和組織學(xué)染料、食品著色劑、類胡蘿卜素)?;旌瞎饣?化劑可通過混合的染料分子增加光吸收并增強吸收和光-生物調(diào)節(jié)選擇性。這創(chuàng)造了產(chǎn)生 新的光敏性和/或選擇性的光活化劑混合物的多種可能性。
      [0068] 光活化劑的有利特性是增加的熒光性。在本發(fā)明中,光在綠至黃光譜的二次放射 會是有利的,因為這是深穿透波長范圍,具有血液的深吸收。這導(dǎo)致血流強烈的增加、血管 舒張和血管舒縮現(xiàn)象。合適的光活化劑包括但不限于:
      [0069] 咕噸衍牛物:
      [0070] 咕噸衍生物染料已在全世界長時間使用并測試。它們顯示出低毒性和增強的熒光 性。咕噸類別由3個亞類組成:a)荷;b)焚光酮;和c)rhodole。
      [0071] 芴類別包括焦寧(例如焦寧Y和B)和羅丹明(例如羅丹明B、G和WT)。取決于 使用的濃度,焦寧和羅丹明兩者可能有毒且其與光的相互作用可能導(dǎo)致毒性增加 。rhodole 染料類別發(fā)生的類似作用是已知的。
      [0072] 熒光酮類別包括熒光素染料和熒光素衍生物。
      [0073] 焚光素是在顯微術(shù)中常用的焚光團,具有494nm的最大吸收和521nm的最大放射。 熒光素的二鈉鹽被稱為D&C Yellow 8。它具有非常高的熒光性但快速光降解。在本發(fā)明組 合物中,熒光素與其它光活化劑如吲哚菁綠和/或藏紅花紅粉的混合物將增加這些其它化 合物的光吸收。
      [0074] 伊紅類別包括伊紅Y(四溴熒光素、酸性紅87、D&C Red 22),具有514-518nm的 最大吸收,將細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)、膠原、肌纖維和紅細(xì)胞染成強烈的紅色;和伊紅B(酸性紅91、 eosin scarlet、二溴-二硝基熒光素),具有與伊紅Y相同的染色特性。因其對使用的光 譜:廣譜藍(lán)光、藍(lán)至綠光和綠光的敏感性,可使用伊紅Y、伊紅B或兩者的混合物。其組織和 生物膜染色性質(zhì)及其低毒性也是有利的。伊紅Y和伊紅B均對紅細(xì)胞染色,因而賦予本發(fā) 明組合物止血(控制血流或阻擋血流)性質(zhì)和在施用組合物過程中增加對損傷或傷口軟組 織的光選擇性靶向。
      [0075] 焰紅染料B (2,4, 5, 7-四溴-4, 5,6, 7-四氯熒光素、D&C Red 28、酸性紅92)是熒 光素的紅色染料衍生物,其通過光氧化作用用于廢水的消毒和解毒。它具有535-548nm的 最大吸收。它也用作制備光敏染料和藥品的中間體。
      [0076] 赤蘚紅B (酸性紅51、四碘熒光素)是櫻桃粉紅、煤基氟食物染料,用作生物染色劑 及生物膜和牙菌斑顯示劑,在水溶液中具有524-530nm的最大吸收。它受光降解。由于其 對使用光譜的光敏感性及其染色生物膜的能力,赤蘚紅也用在一些實施方案中。當(dāng)在感染 或污染組織的深口袋(例如在牙周治療的牙周袋)中使用組合物時,包含赤蘚紅應(yīng)為有利 的。
      [0077] 玫瑰紅(4, 5,6, 7-四氯-2,4, 5, 7-四碘熒光素、酸性紅94)是具有544-549nm最 大吸收的明亮淡藍(lán)粉紅(bluish-pink)生物學(xué)染料,已被用作染料、生物染色劑和診斷輔 助劑。也用在合成化學(xué)中以從三線態(tài)氧中產(chǎn)生單線態(tài)氧。
      [0078] 汞溴紅(紅汞)是具有508nm最大吸收的熒光素的有機汞二鈉鹽。它用作防腐劑。
      [0079]
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