類動(dòng)物、馬科動(dòng)物、犬科動(dòng)物或貓科動(dòng) 物。在某些實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是人。
[0067] 在某些實(shí)施方案中，口服地施用所述化合物。在其它實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)地施用所 述化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，舌下地施用所述化合物。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)眼地 施用所述化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)皮地施用所述化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，直 腸地施用所述化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，陰道地施用所述化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，局部地施用所述化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，肌內(nèi)地施用所述化合物。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，皮下地施用所述化合物。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)頰地施用所述化合物。在某些其它 實(shí)施方案中，經(jīng)鼻地施用所述化合物。
[006引定義 為了方便，在運(yùn)里匯集了在說(shuō)明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求書中采用的某些術(shù)語(yǔ)。
[0069] 冠詞"一個(gè)/ 一種"在本文中用于表示一個(gè)/種或超過(guò)一個(gè)/種（即，至少一個(gè)/ 種）該冠詞的語(yǔ)法對(duì)象。作為例子，"一個(gè)元件"是指一個(gè)元件或超過(guò)一個(gè)元件。
[0070] 術(shù)語(yǔ)叩〇5。"是指產(chǎn)生它的最大應(yīng)答或作用的50%的藥物劑量。可選地，"邸5。"是 指在50%的測(cè)試主體或制備物中產(chǎn)生預(yù)定應(yīng)答的劑量。
[0071] 術(shù)語(yǔ)"LDs。"是指在50%的測(cè)試主體中致命的藥物劑量。
[007引術(shù)語(yǔ)"治療指數(shù)"表示被定義為L(zhǎng)Dw/EDs。的藥物治療指數(shù)。
[0073] 術(shù)語(yǔ)"構(gòu)效關(guān)系（SAR)"表示其中改變藥物的分子結(jié)構(gòu)會(huì)改變它們與受體、酶等的 相互作用的方式。
[0074] 術(shù)語(yǔ)"激動(dòng)劑"表示運(yùn)樣的化合物：其模仿天然遞質(zhì)的作用，或者，當(dāng)天然遞質(zhì)未知 時(shí)，在沒(méi)有其它受體配體存在下造成受體復(fù)合物的變化。
[00巧]術(shù)語(yǔ)"括抗劑"表示運(yùn)樣的化合物：其結(jié)合至受體位點(diǎn)，但是不會(huì)造成任何生理學(xué) 變化，除非另一種受體配體存在。
[0076] 術(shù)語(yǔ)"反激動(dòng)劑"表示運(yùn)樣的化合物：其結(jié)合至組成活性的受體位點(diǎn)并減小它的生 理功能。
[0077] 術(shù)語(yǔ)"競(jìng)爭(zhēng)性括抗劑"表示運(yùn)樣的化合物：其結(jié)合至受體位點(diǎn)；它的作用可W通過(guò) 增加的激動(dòng)劑濃度來(lái)克服。
[0078] 術(shù)語(yǔ)"部分激動(dòng)劑"表示運(yùn)樣的化合物：其結(jié)合至受體位點(diǎn)，但是不會(huì)產(chǎn)生最大作 用，無(wú)論它的濃度如何。
[0079] 術(shù)語(yǔ)"配體"表示結(jié)合在受體位點(diǎn)的化合物。
[0080] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指除了碳或氨W外的任何元素的原子。優(yōu)選的雜 原子是棚、氮、氧、憐、硫和砸。
[0081] 術(shù)語(yǔ)"烷基"表示飽和脂族基團(tuán)的基團(tuán)，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)燒(脂環(huán)）基、 烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈 中具有30個(gè)或更少的碳原子(例如直鏈為C1-C3。，支鏈為C3-C3。)，且更優(yōu)選20個(gè)或更少。同 樣地，優(yōu)選的環(huán)烷基在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-10個(gè)碳原子，且更優(yōu)選地在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5、 6或7個(gè)碳。
[0082] 除非另外指定碳數(shù)目，否則本文中使用的"低級(jí)烷基"是指如上定義的烷基，但在 其主鏈結(jié)構(gòu)中具有1至10個(gè)碳，更優(yōu)選地1至6個(gè)碳原子。同樣，"低級(jí)締基"和"低級(jí)烘 基"具有相似的鏈長(zhǎng)度。優(yōu)選的烷基是低級(jí)烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在本文中被稱作燒 基的取代基是低級(jí)烷基。
[0083] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳烷基"表示被芳基(例如芳族或雜芳族基團(tuán)）取代的烷基。
[0084] 術(shù)語(yǔ)"締基"和"烘基"表示其長(zhǎng)度和可能的取代基類似于上述烷基的不飽和脂族 基團(tuán)，但分別包含至少一個(gè)雙鍵或Ξ鍵。
[0085] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"包括5-、6-和7-元單環(huán)芳族基團(tuán)，其可包含0-4個(gè)雜原 子，例如，苯、糞、蔥、巧、化咯、巧喃、嚷吩、咪挫、嗯挫、嚷挫、Ξ挫、化挫、化晚、化嗦、化嗦和 喀晚等。在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的那些芳基還可被稱為"芳雜環(huán)"或"雜芳族"。芳族環(huán)可在 一個(gè)或多個(gè)環(huán)位被諸如上述的取代基取代，例如面素、疊氮化物、烷基、芳烷基、締基、烘基、 環(huán)烷基、徑基、烷氧基、氨基、硝基、琉基、亞氨基、酷氨基、麟酸醋、次麟酸醋、幾基、簇基、甲 娃烷基、酸、燒硫基、橫酷基、橫酷氨基、酬、醒、醋、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN等。 術(shù)語(yǔ)"芳基"還包括具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中兩個(gè)或多個(gè)碳為兩個(gè)相連環(huán)(運(yùn)些 環(huán)為"稠環(huán)"）共有，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，例如其它環(huán)可W是環(huán)烷基、環(huán)締基、環(huán)烘基、 芳基和/或雜環(huán)基。
[0086] 術(shù)語(yǔ)鄰、間和對(duì)分別適用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名稱1，2-二甲 基苯和鄰-二甲基苯是同義的。
[0087] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)基團(tuán)"表示3至10元環(huán)結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選3至7元環(huán)，其環(huán)結(jié)構(gòu) 包含1-4個(gè)雜原子。雜環(huán)也可W是多環(huán)。雜環(huán)基團(tuán)包括，例如，氮雜環(huán)下燒、氮雜、嚷吩、嚷 蔥、巧喃、化喃、異苯并巧喃、色締、咕噸、氧硫雜蔥、化咯、咪挫、化挫、異嚷挫、異嗯挫、化晚、 化嗦、喀晚、化嗦、嗎I嗦、異嗎I噪、嗎I噪、嗎I挫、嚷嶺、哇嗦、異哇嘟、哇嘟、獻(xiàn)嗦、糞晚、哇喔嘟、 哇挫嘟、增嘟、噪晚、巧挫、巧嘟、菲晚、叮晚、喀晚、菲咯嘟、吩嗦、吩化嗦、吩嚷嗦、巧咱、吩嗯 嗦、化咯燒、四氨巧喃（oxolane)、四氨嚷吩（thiolane)、嗯挫、贓晚、贓嗦、嗎嘟、內(nèi)醋、內(nèi)酷 胺巧日氮雜環(huán)下酬和化咯燒酬)、橫內(nèi)酷胺、橫內(nèi)醋等。雜環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)位置被諸如上 述的取代基取代，所述取代基例如為面素、烷基、芳烷基、締基、烘基、環(huán)烷基、徑基、氨基、硝 基、琉基、亞氨基、酷氨基、麟酸醋、次麟酸醋、幾基、簇基、甲娃烷基、酸、燒硫基、橫酷基、酬、 醒、醋、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CFs、-CN等。
[0088] 術(shù)語(yǔ)"多環(huán)基"或"多環(huán)基團(tuán)"表示其中兩個(gè)或更多個(gè)碳為兩個(gè)聯(lián)接的環(huán)(例如所述 環(huán)為"稠環(huán)"）所共有的兩個(gè)或多個(gè)環(huán)(例如，環(huán)烷基、環(huán)締基、環(huán)烘基、芳基和/或雜環(huán)基)。 通過(guò)非相鄰原子連接的環(huán)被稱為"橋"環(huán)。多環(huán)的各環(huán)可被諸如上述的取代基取代，所述 取代基例如為面素、烷基、芳烷基、締基、烘基、環(huán)烷基、徑基、氨基、硝基、琉基、亞氨基、酷氨 基、麟酸醋、次麟酸醋、幾基、簇基、甲娃烷基、酸、燒硫基、橫酷基、酬、醒、醋、雜環(huán)基、芳族或 雜芳族部分、-CF3、-CN等。
[0089] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"表示其中所述環(huán)的每個(gè)原子都是碳的芳族或非芳族環(huán)。
[0090]本文中使用的術(shù)語(yǔ)"硝基"是指-N02;術(shù)語(yǔ)"面素"表示-F、-Cl、-化或-I;術(shù)語(yǔ) "琉基"是指-SH;術(shù)語(yǔ)"徑基"是指-OH;且術(shù)語(yǔ)"橫酷基"是指-SO廠。
[0091] 術(shù)語(yǔ)"胺"和"氨基"是本領(lǐng)域公知的，且表示未被取代的和被取代的胺，例如可由 W下通式表示的部分：
其中馬、Ri。和R' 1。各自獨(dú)立地代表被價(jià)數(shù)規(guī)則允許的基團(tuán)。
[0092] 術(shù)語(yǔ)"酷基氨基"是本領(lǐng)域公知的，且表示可由W下通式表示的部分：
其中R如上定義，且R'η代表氨、烷基、締基或-(CH2)m-Rs，其中m和Rs如上定義。
[0093] 術(shù)語(yǔ)"酷氨基"被本領(lǐng)域公知為氨基-取代的幾基，且包括可由W下通式表示的部 分：
其中Re和Ri。如上定義?？岚返膬?yōu)選實(shí)施方案將不包括可能不穩(wěn)定的酷亞胺。
[0094] 術(shù)語(yǔ)"燒硫基"表示如上定義的烷基，其具有與其相連的硫基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方 案中，所述"燒硫基"部分由-S-烷基、-S-締基、-S-烘基和-S- (CH2)m-馬之一代表，其中m 和R?如上定義。代表性的燒硫基包括甲硫基、乙硫基等。
[0095] 術(shù)語(yǔ)"簇基"是本領(lǐng)域公知的，且包括諸如可由W下通式代表的部分：
其中X是鍵或代表氧或硫，且Rll代表氨、烷基、締基、-(CH2)m-馬或藥物上可接受的鹽，R'li代表氨、烷基、締基或-(CH2)m-R8,其中m和Rs如上定義。在X是氧且Rii或R'η不是氨 的情況下，該式代表"醋"。在X是氧且Ri勸上定義的情況下，該部分在本文中被稱作簇基， 且特別地，當(dāng)Rii是氨時(shí)，該式代表"簇酸"。在X是氧且R'η是氨的情況下，該式代表"甲酸 鹽"。一般而言，其中上式的氧原子被硫替代，該式代表"硫醇幾基"基團(tuán)。在X是硫且Rii或 R' 11不是氨的情況下，該式代表"硫徑酸醋"。在X是硫且R11是氨的情況下，該式代表"硫醇 簇酸"。在X是硫且R'η是氨的情況下，該式代表"硫醇甲酸鹽"。另一方面，其中X是鍵，且 Rii不是氨，上式代表"酬"基團(tuán)。在X是鍵且R11是氨的情況下，上式代表"醒"基團(tuán)。
[0096] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"或"烷基氧基"表示具有與其相連的氧基團(tuán)的如上定 義的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔下氧基等。"酸"是通過(guò)氧共價(jià) 地連接的2個(gè)控。因此，使烷基成為酸的烷基取代基是或類似于烷氧基，如可W由-0-燒 基、-0-締基、-0-烘基、-〇-畑2)。-馬之一代表，其中m和RS如上定義。
[0097]縮寫Me、Et、化、Tf、Nf、Ts、Ms分別代表甲基、乙基、苯基、Ξ氣甲橫酷基、九氣下橫 酷基、對(duì)甲苯橫酷基和甲橫酷基。具有本領(lǐng)域普通技術(shù)的有機(jī)化學(xué)家所使用的縮寫的更廣 泛的列表，出現(xiàn)在化urnalof化ganic化emistry的每一卷的第一版中；該列表通常顯示 在標(biāo)題為"縮寫的標(biāo)準(zhǔn)列表（StandardListofAbbreviations)"的表中。在所述列表中 所含的縮寫和具有本領(lǐng)域普通技術(shù)的有機(jī)化學(xué)家使用的所有縮寫特此通過(guò)引用并入。
[0098] 可對(duì)締基和烘基進(jìn)行類似的取代，W產(chǎn)生例如氨基締基、氨基烘基、酷氨基締基、 酷氨基烘基、亞氨基締基、亞氨基烘基、硫代締基、硫代烘基、幾基-取代的締基或烘基。
[0099] 如本文中使用的，當(dāng)各表述巧日烷基、m、η等）在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次W上時(shí)，其定 義意圖獨(dú)立于其在同一結(jié)構(gòu)中其它位置處的定義。
[0100] 應(yīng)理解取代"或"用......取代"包括隱含條件，即運(yùn)樣的取代是根據(jù)被取代的 原子和取代基的允許化合價(jià)，并且所述取代會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，例如其不會(huì)通過(guò)例如重 排、環(huán)化、消除等而自發(fā)地發(fā)生轉(zhuǎn)化。
[0101] 預(yù)見(jiàn)到本文中使用的術(shù)語(yǔ)"取代"包括有機(jī)化合物的所有可允許的取代基。在一個(gè) 廣泛方面，容許的取代基包括有機(jī)化合物的無(wú)環(huán)的和環(huán)狀的、支鏈的和非支鏈的、碳環(huán)的和 雜環(huán)的、芳族的和非芳族的取代基。示例性的取代基包括例如上文所述的那些取代基?？?允許的取代基對(duì)于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)化合物而言可W是一種或多種、相同或不同。就本發(fā)明的目 的而言，所述雜原子(諸如氮）可W具有氨取代基和/或本文描述的有機(jī)化合物的任意可允 許的取代基，所述取代基滿足雜原子的化合價(jià)。本發(fā)明無(wú)意W任何方式受到有機(jī)化合物的 容許的取代基的限制。
[0102] 本文使用的短語(yǔ)"保護(hù)基"是指臨時(shí)的取代基，其保護(hù)潛在的活性官能團(tuán)免遭不希 望的化學(xué)轉(zhuǎn)化。運(yùn)類保護(hù)基的實(shí)例分別包括：簇酸的醋、醇的甲硅烷酸W及醒和酬的縮醒和 縮酬。已經(jīng)綜述了保護(hù)基化學(xué)的領(lǐng)域（Greene,T.W. ;Wilts,P.G.M.ProtectiveGroups inOrganicSynthesis,第2版；Wiley:NewYork, 1991)。
[0103]本發(fā)明的某些化合物可WW特定幾何或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明預(yù)見(jiàn)到所有運(yùn) 樣的化合物，包括順式-和反式-異構(gòu)體、R-和S-對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、值)-異構(gòu) 體、化)-異構(gòu)體、它們的外消旋混合物和它們的其它混合物，它們都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。 其它不對(duì)稱的碳原子可W存在于諸如烷基的取代基中。所有運(yùn)樣的異構(gòu)體W及它們的混合 物，都包括在本發(fā)明中。
[0104]例如，如果需要本發(fā)明化合物的特定對(duì)映異構(gòu)體，則其可通過(guò)不對(duì)稱合成制備，其 可W使用手性色譜法分離，或通過(guò)用手性助劑衍生制備，其中得到分離的非對(duì)映體混合物， 并切割輔助基團(tuán)，W提供純的所需對(duì)映體。可選地，在所述分子含有堿性官能團(tuán)(諸如氨基） 或酸性官能團(tuán)(諸如簇基）的情況下，用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)的鹽，隨 后經(jīng)本領(lǐng)域公知的分級(jí)結(jié)晶法或色譜法拆分由此形成的非對(duì)映異構(gòu)體，并隨后回收純的對(duì) 映異構(gòu)體。
[0105] 上述化合物的預(yù)見(jiàn)到的等同物包括在其它方面與其對(duì)應(yīng)且具有其相同一般性能 (例如，作為鎮(zhèn)痛藥起作用）的化合物，其中做出取代基的一個(gè)或多個(gè)簡(jiǎn)單變化，所述變化 不會(huì)不利地影響所述化合物的結(jié)合阿片受體的效力。一般而言，通過(guò)在一般反應(yīng)方案(例如 如下所述）中舉例說(shuō)明的方法，或通過(guò)其改進(jìn)，使用容易得到的起始原料、試劑和常規(guī)合成 程序，可W制備本發(fā)明的化合物。在運(yùn)些反應(yīng)中，也可能使用其本身是已知的、但是在運(yùn)里 沒(méi)有提及的變體。
[0106] 就本發(fā)明的目的而言，根據(jù)元素周期表（PeriodicT油leoftheElements),CAS版，HanclbookofQie