；P大鼠，喜歡酒精的大鼠； AD皿，注意力缺陷伴多動障礙；ECs。，通道的50%激動；Em。,，最大應(yīng)答；ICs。，通道的50%括抗； Ki，結(jié)合親和常數(shù)。
[0175] 通過引用并入 本文中引用的所有美國專利和美國專利申請公開在此通過引用并入。
[0176] 等同方案 本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到或僅僅使用例行實驗就能夠確定許多與本文所述的本發(fā)明 的具體實施方案等效的方案。運樣的等同方案意圖由下述權(quán)利要求涵蓋。
【主權(quán)項】
1.由下式代表的化合物或其藥物上可接受的鹽：其中，在每次出現(xiàn)時分別獨立地， X 是 F、Cl、Br 或 I ; R2是H、F、Cl、Br 或 I ; 私是H或被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵素、鹵代 烷基、羥基、氰基、硝基、氨基、?；?、芳基、雜芳基、芳酰基、雜芳?；?、芳烷基、雜芳烷基、芳 氧基、雜芳氧基、羧基、羧基烷基、-CH 2-NH-C(0)-R6、-CH2-CH2-C(O)-O-烷基或-NH-C(O)-烷 基； &是H、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或N(R 7) (R8); 馬是H或被取代的或未被取代的烷基； ^是仏被取代的或未被取代的烷基或芳基；且 A選自其中， m 是 0、1、2、3、4 或 5 η是1、2或3， ρ和q獨立地是1或2 ; R11是H、烷基或烯基； R12是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氛基、鹵素、羥基、羥基烷基、鹵代烷基、_〇_C (O)-烷基 或-0-甲磺?；? 其中，如果存在的話，每個取代基獨立地是烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷 基、雜芳烷基、雜芳基、氛基、硝基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵素或羥基；且 其中在立體中心處的絕對立體化學(xué)可以是R或S或其混合物；且雙鍵的立體化學(xué)可以 是E或Z或其混合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是F或Cl。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中X是Cl。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中X是F。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項所述的化合物，其中R 2是H。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項所述的化合物，其中R 2是F或Cl。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R 2是F。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2是Cl。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R3是被取代的或未被取代的烷 基、烯基或炔基。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R3是被取代的或未被取代的烷 氧基或鹵代烷基。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R3是被取代的或未被取代的芳 基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R3是被取代的或未被取代的芳 ?；?、雜芳酰基、芳氧基或雜芳氧基。13. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中1?3是鹵素。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R 3是Br、Cl或F。15. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R 3是-N(R 4) (R5)，其中1?4和R 5 獨立地是氫、被取代的或未被取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。16. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R 3是其中z是1、2、3 或4。17. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R3是-C(O)-R6，其中&是H、被 取代的或未被取代的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或N(R 7) (R8)，其中馬是 H或被取代的或未被取代的烷基；且馬是H、被取代的或未被取代的烷基或芳基。18. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R 3是-OR 9,其中R9是烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或-CON(R4) (R5)，其中心和R5獨立地是氫、被取代的或未被取代 的烷基、芳基、雜芳基或芳烷基。19. 根據(jù)權(quán)利要求1-18中的任一項所述的化合物，其中m是0。20. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R3是被取代的或未被取代的芐 基、苯基、奈基或聯(lián)苯基。21. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R3是被取代的或未被取代的烷 基。22. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R3是被取代的或未被取代的烯 基。23. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R3是被取代的或未被取代的炔 基。24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R3是，其中R1。選自H、羥基、鹵 素、以及被取代的和未被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；其中每個 取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基、氰基、 硝基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵素和羥基。25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R3選自26. 根據(jù)權(quán)利要求1-25中的任一項所述的化合物，其中A是27. 根據(jù)權(quán)利要求1-25中的任一項所述的化合物，其中A是28. 根據(jù)權(quán)利要求1-25中的任一項所述的化合物，其中A是29. 根據(jù)權(quán)利要求1-25中的任一項所述的化合物，其中A是30. 根據(jù)權(quán)利要求1-25中的任一項所述的化合物，其中A是31. 根據(jù)權(quán)利要求1-25中的任一項所述的化合物，其中A是32. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R n是H ;且m是0。33. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中η是1。34. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中η是2。35. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R η是H ;m是0 ;且η是1。36. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R η是H ;m是0 ;且η是2。37. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是F或Cl ;R 2是H ;R 3是被取代的或未被取 代的炔基；且A是38. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是F;R^H;R^其中R1。選 自H、羥基、鹵素、以及被取代的和未被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷 基；其中每個取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、氣基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜 芳基、氛基、硝基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵素和羥基；且A是39. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是F ;R 2是H ;R 3選自:且A是40. 根據(jù)權(quán)利要求38或39所述的化合物，其中R n是H ;m是0 ;且η是1。41. 根據(jù)權(quán)利要求38或39所述的化合物，其中R η是H ;m是0 ;且η是2。42. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)：43. 前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物，其中所述化合物在基于哺乳動物煙堿性 乙酰膽堿（Ach)受體的測定中具有小于100 nM的IC5。。44. 前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物，其中所述化合物在基于哺乳動物煙堿性 乙酰膽堿（Ach)受體的測定中具有小于10 nM的IC5。。45. 前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物，其中所述化合物在基于哺乳動物煙堿性 乙酰膽堿（Ach)受體的測定中具有小于I nM的IC5。。46. 前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物，其中所述化合物在基于哺乳動物煙堿性 乙酰膽堿（Ach)受體的測定中具有小于1 μΜ的EC5。。47. 前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物，其中所述化合物在基于哺乳動物煙堿性 乙酰膽堿（Ach)受體的測定中具有小于100 nM的EC5。。48. 前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物，其中所述化合物在基于哺乳動物煙堿性 乙酰膽堿（Ach)受體的測定中具有小于10 nM的EC5。。49. 前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物，其中所述化合物是單一立體異構(gòu)體。50. -種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-49中的任一項所述的化合物；和藥物上 可接受的賦形劑。51. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制為口服劑型。52. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的藥物組合物，其中所述口服劑型是片劑、丸劑或膠囊劑。53. -種調(diào)節(jié)煙堿性乙酰膽堿（Ach)受體的方法，所述方法包括：對有此需要的哺乳動 物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-49中的任一項所述的化合物。54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述哺乳動物是靈長類動物、馬科動物、犬科動 物或貓科動物。55. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述哺乳動物是人。56. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中的任一項所述的方法，其中口服地施用所述化合物。57. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中的任一項所述的方法，其中靜脈內(nèi)地施用所述化合物。58. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中的任一項所述的方法，其中舌下地施用所述化合物。59. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中的任一項所述的方法，其中經(jīng)眼地施用所述化合物。60. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中的任一項所述的方法，其中經(jīng)皮地施用所述化合物。61. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中的任一項所述的方法，其中直腸地施用所述化合物。62. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中的任一項所述的方法，其中陰道地施用所述化合物。63. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中的任一項所述的方法，其中局部地施用所述化合物。64. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中肌內(nèi)地施用所述化合物。65. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中的任一項所述的方法，其中皮下地施用所述化合物。66. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中的任一項所述的方法，其中經(jīng)頰地施用所述化合物。67. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中的任一項所述的方法，其中經(jīng)鼻地施用所述化合物。68. -種治療阿爾茨海默氏病、帕金森病、運動障礙、圖雷特綜合征、精神分裂癥、注意 力缺陷障礙、焦慮、疼痛、抑郁癥、強迫性障礙、化學(xué)物質(zhì)濫用、酒精中毒、記憶缺失、假性癡 呆、甘瑟綜合征、偏頭痛、貪食癥、肥胖、經(jīng)前期綜合征或晚期黃體期綜合征、煙草濫用、創(chuàng)傷 后綜合征、社交恐怖癥、慢性疲勞綜合癥、早泄、勃起困難、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、孤獨癥、 緘默癥或拔毛狂的方法，所述方法包括：對有此需要的哺乳動物施用治療有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1-49中的任一項所述的化合物。69. 根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述哺乳動物是靈長類動物、馬科動物、犬科動 物或貓科動物。70. 根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述哺乳動物是人。71. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中口服地施用所述化合物。72. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中靜脈內(nèi)地施用所述化合物。73. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中舌下地施用所述化合物。74. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中經(jīng)眼地施用所述化合物。75. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中經(jīng)皮地施用所述化合物。76. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中直腸地施用所述化合物。77. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中陰道地施用所述化合物。78. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中局部地施用所述化合物。79. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中肌內(nèi)地施用所述化合物。80. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中皮下地施用所述化合物。81. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中經(jīng)頰地施用所述化合物。82. 根據(jù)權(quán)利要求68-70中的任一項所述的方法，其中經(jīng)鼻地施用所述化合物。83. -種治療低體溫的方法，所述方法包括：對有此需要的哺乳動物施用治療有效量 的根據(jù)權(quán)利要求1-49中的任一項所述的化合物。84. 根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述哺乳動物是靈長類動物、馬科動物、犬科動 物或貓科動物。85. 根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述哺乳動物是人。86. 根據(jù)權(quán)利要求83-85中的任一項所述的方法，其中口服地、靜脈內(nèi)地、舌下地、經(jīng)眼 地、經(jīng)皮地、直腸地、陰道地、局部地、肌肉內(nèi)地、皮下地、經(jīng)頰地或經(jīng)鼻地施用所述化合物。
【專利摘要】公開了為煙堿性乙酰膽堿受體的配體的雜環(huán)化合物。所述化合物可用于治療哺乳動物，所述哺乳動物遭受多種治療適應(yīng)癥中的任一種，所述治療適應(yīng)癥包括阿爾茨海默氏病、帕金森病、運動障礙、圖雷特綜合征、精神分裂癥、注意力缺陷障礙、焦慮、疼痛、抑郁癥、強迫性障礙、化學(xué)物質(zhì)濫用、酒精中毒、記憶缺失、假性癡呆、甘瑟綜合征、偏頭痛、貪食癥、肥胖、經(jīng)前期綜合征或晚期黃體期綜合征、煙草濫用、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖癥、慢性疲勞綜合癥、早泄、勃起困難、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、孤獨癥、緘默癥、拔毛狂和低體溫。
【IPC分類】A61K31/397, C07D205/02, A61K31/44
【公開號】CN105431146
【申請?zhí)枴緾N201480030367
【發(fā)明人】Y.肖, K.J.克拉, M.L.布朗, M.A.佩奇, Y.劉
【申請人】喬治敦大學(xué)
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2014年3月26日
【公告號】EP2983666A1, US20160031853, WO2014160783A1