mistryandPhysics,第 67 版，1986-87 (內(nèi)封面）來(lái)鑒別化學(xué)元 素。
[0107] 劑量 本發(fā)明的任意組合物的劑量將隨征狀、患者的年齡和體重、要治療或預(yù)防的病癥的性 質(zhì)和嚴(yán)重程度、施用途徑、W及主題組合物的形式而變化。任何主題制劑可單次劑量的 形式或者W分劑量的形式進(jìn)行施用。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者本文教導(dǎo)的技術(shù)，可 W容易地確定本發(fā)明的組合物的劑量。
[0108]在某些實(shí)施方案中，主題化合物的劑量通常將在約0.01ng至約10g/千克體重 的范圍內(nèi)，特別是在約1ng至約0.1g/千克的范圍內(nèi)，且更特別地在約100ng至約10 mg/千克的范圍內(nèi)。
[0109]對(duì)于本發(fā)明的任何特定組合物，可能需要鑒別有效劑量或量W及對(duì)制劑的施用時(shí) 機(jī)的任何可能的作用。運(yùn)可W使用一個(gè)或多個(gè)動(dòng)物組（優(yōu)選至少5只動(dòng)物/組）或在人測(cè) 試中巧日果合適)通過(guò)如本文中所述的常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)完成。通過(guò)施用組合物和如下評(píng)估施用的 作用，可W評(píng)估任何主題組合物和治療或預(yù)防方法的有效性：測(cè)量一個(gè)或多個(gè)可適用的指 標(biāo)，和將運(yùn)些指標(biāo)的治療后值與相同指標(biāo)在治療之前的值進(jìn)行對(duì)比。
[0110] 將在給定的患者中產(chǎn)生最有效治療的任何特定主題組合物的精確施用次數(shù)和量 將隨W下因素變化：主題組合物的活性、藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度，患者的生理?xiàng)l件（包括 年齡、性別、疾病類型和階段、一般身體狀況、對(duì)給定劑量的應(yīng)答性和藥物類型），施用途徑， 等。在本文中呈現(xiàn)的指南可W用于優(yōu)化治療，例如，確定最適的施用次數(shù)和/或量，其將需 要不超過(guò)由監(jiān)測(cè)主體和調(diào)節(jié)劑量和/或時(shí)機(jī)組成的例行實(shí)驗(yàn)。
[0111] 當(dāng)治療主體時(shí)，通過(guò)在治療階段中在預(yù)定的時(shí)間測(cè)量一個(gè)或多個(gè)有關(guān)的指標(biāo)，可W監(jiān)測(cè)患者的健康。根據(jù)運(yùn)樣的監(jiān)測(cè)的結(jié)果(包括組成、量、施用次數(shù)和制劑)，可W優(yōu)化治 療。可W通過(guò)測(cè)量相同的參數(shù)定期重新評(píng)價(jià)患者，W確定改善程度?；谶\(yùn)些重新評(píng)價(jià)，可 W對(duì)施用的主題組合物的量做出調(diào)節(jié)，且可能對(duì)施用次數(shù)做出調(diào)節(jié)。
[0112] 治療可W從小于化合物的最適劑量的更小劑量開(kāi)始。此后，可W使劑量增加小增 量，直到達(dá)到最適治療效果。
[0113]主題組合物的應(yīng)用可W減小在組合物中所含的任何單一藥劑的所需劑量，因?yàn)椴?同藥劑的作用的開(kāi)始和持續(xù)時(shí)間可W互補(bǔ)。
[0114]通過(guò)在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)制藥程序，可W確定主題組合物的毒性和 治療效果，例如，用于確定LDs。和邸5。。
[0115]從細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定和動(dòng)物研究得到的數(shù)據(jù)可W用于制定用在人類中的劑量范圍。任 何主題組合物的劑量?jī)?yōu)選地位于幾乎沒(méi)有毒性或根本沒(méi)有毒性的、包括邸5。的循環(huán)濃度范 圍內(nèi)。根據(jù)所用的劑型和所用的施用途徑，劑量可W在此范圍內(nèi)變化。對(duì)于本發(fā)明的組合 物，最初可W從細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定估計(jì)治療有效劑量。
[011引制劑 如本領(lǐng)域眾所周知的，本發(fā)明的組合物可W通過(guò)多種方式施用，取決于它們的預(yù)期用 途。例如，如果要口服地施用本發(fā)明的組合物，可W將它們配制為片劑、膠囊劑、顆粒、粉劑 或糖漿劑?？蛇x地，本發(fā)明的制劑可W作為注射劑（靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的或皮下的）、滴注制 備物或栓劑胃腸外地施用。對(duì)于通過(guò)眼粘膜途徑的施用而言，可W將本發(fā)明的組合物配制 為滴眼劑或眼軟膏劑。運(yùn)些制劑可W通過(guò)常規(guī)方式制備，且如果需要的話，可W將所述組合 物與任何常規(guī)添加劑(諸如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、增溶劑、混懸助劑、乳 化劑或包衣劑）混合。
[0117] 在主題發(fā)明的制劑中，潤(rùn)濕劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑(諸如月桂基硫酸鋼和硬脂酸儀)、 W及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑可W存在于配制 的試劑中。
[0118] 主題組合物可W適合用于口服施用、鼻施用、局部（包括經(jīng)頰和舌下）施用、直腸 施用、陰道施用、氣霧劑施用和/或胃腸外施用。所述制劑可W方便地W單位劑型呈現(xiàn)，且 可W通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任意方法制備?？蒞與載體材料組合W產(chǎn)生單次劑量的組合 物的量隨要治療的主體和特定施用模式而變化。
[0119]制備運(yùn)些制劑的方法包括W下步驟：使本發(fā)明的組合物與載體和任選的一種或多 種助劑混合。一般而言，如下制備制劑：使所述藥劑與液體載體或精細(xì)粉碎的固體載體或二 者均勻地且親密地混合，然后，如果必要的話，使產(chǎn)品成形。
[0120] 適合用于口服施用的制劑可W呈膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑（使用經(jīng)調(diào)味 的基質(zhì)，通常為薦糖和阿拉伯膠或黃著膠）、粉劑、顆粒劑的形式，或者作為在水性或非水性 液體中的溶液或混懸液，或者作為水包油或油包水液體乳劑，或者作為馳劑或糖漿劑，或者 作為軟錠劑（使用惰性基質(zhì)，諸如明膠和甘油、或薦糖和阿拉伯膠），各自含有預(yù)定量的其 主題組合物作為活性成分。本發(fā)明的組合物也可W作為大丸劑、藥糖劑或糊劑施用。
[0121] 在用于口服施用的固體劑型（膠囊劑、片劑、丸劑、糖衣丸、粉劑、顆粒劑等）中，將 主題組合物與一種或多種藥物上可接受的載體諸如巧樣酸鋼或憐酸二巧和/或W下任一 種混合：（1)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露醇和/或娃酸；（2)粘合 劑，例如，簇甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙締化咯燒酬、薦糖和/或阿拉伯膠；（3)保濕 劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸巧、馬鈴馨或木馨淀粉、海藻酸、某些娃酸鹽和碳 酸鋼；妨溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，例如季錠化合物；（7)潤(rùn)濕劑，例如，嫁 蠟醇和單硬脂酸甘油醋；(8)吸收劑，例如高嶺±和膨潤(rùn)±; (9)潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂 酸巧、硬脂酸儀、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鋼，及其混合物；和（10)著色劑。在膠囊劑、片 劑和丸劑的情況下，所述組合物還可能包含緩沖劑。也可W使用類似類型的固體組合物，使 用運(yùn)樣的賦形劑如乳糖（lactose)或乳糖（mUksugars)W及高分子量聚乙二醇等的賦形 劑作為在軟-和硬-填充明膠膠囊中的填充劑。
[0122] 通過(guò)任選地與一種或多種助劑一起壓縮或模塑，可W制備片劑。使用粘合劑（例 如，明膠或徑丙基甲基纖維素）、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例如，淀粉徑乙酸鋼 或交聯(lián)的簇甲基纖維素鋼）、表面活性劑或分散劑，可W制備壓制的片劑。通過(guò)在合適的機(jī) 器中模塑用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的主題組合物的混合物，可W制備模制片劑。片劑和其它 固體劑型，諸如糖衣丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑，可W任選地劃痕，或者用包衣劑和殼(諸如 腸溶包衣和藥物配制領(lǐng)域中眾所周知的其它包衣劑）制備。
[0123] 用于口服施用的液體劑型包括藥物上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸液、糖漿 劑和馳劑。除了主題組合物W外，所述液體劑型可W含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，例 如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、苯甲醇、苯甲 酸節(jié)醋、丙二醇、1，3-下二醇、油（具體地，棉巧油、花生油、玉米油、胚芽油、橄攬油、藍(lán)麻油 和芝麻油）、甘油、四氨巧喃醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸醋、及其混合物。
[0124] 除了主題組合物W外，混懸液還可化含有懸浮劑，如例如乙氧基化的異硬脂醇、聚 氧乙締山梨醇和脫水山梨糖醇醋、微晶纖維素、氨氧化侶氧化物、皂粘±、瓊脂和黃著膠、及 其混合物。
[0125] 用于直腸或陰道施用的制劑可W作為栓劑呈現(xiàn)，其可W如下制備：將主題組合物 與一種或多種合適的非刺激性的賦形劑或載體混合，所述賦形劑或載體包括例如可可脂、 聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，并且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此將在體 腔中烙化和釋放活性劑。適合于陰道施用的制劑還包括子宮托、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠、糊 劑、泡沫或噴霧制劑，其含有本領(lǐng)域已知為適合的載體。
[0126] 用于透皮施用主題組合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、 凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑?？蒞在無(wú)菌條件下將活性組分與藥物上可接受的載體和與 可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。
[0127] 除了主題組合物W外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可W含有賦形劑，諸如動(dòng) 物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃著膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、皂粘±、娃酸、 滑石和氧化鋒、或其混合物。
[0128] 除了主題組合物W外，粉劑和噴霧劑還可W含有賦形劑諸如乳糖、滑石、娃酸、氨 氧化侶、娃酸巧和聚酷胺粉末，或者運(yùn)些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可W另外含有常規(guī)推進(jìn)劑， 諸如含氯氣控和揮發(fā)性的未被取代的控，諸如下燒和丙烷。
[0129] 可選地可W通過(guò)氣霧劑施用本發(fā)明的組合物。運(yùn)通過(guò)制備含有所述化合物的水性 氣霧劑、脂質(zhì)體制備物或固體顆粒來(lái)完成?？蒞使用非水性（例如，碳?xì)饣衔锿七M(jìn)劑）混 懸液。可W使用聲波噴霧器，因?yàn)樗鼈儠?huì)使所述藥劑向剪切力的暴露最小化，所述暴露可能 導(dǎo)致在主題組合物中所含的化合物的降解。
[0130] 通常，通過(guò)將主題組合物的水性溶液或混懸液與常規(guī)的藥物上可接受的載體和穩(wěn) 定劑一起配制，制備水性氣霧劑。所述載體和穩(wěn)定劑隨特定主題組合物的要求而變化，但是 通常包括非離子型表面活性劑（吐溫、Pluronics或聚乙二醇）、無(wú)害的蛋白如血清白蛋白、 脫水山梨糖醇醋、油酸、卵憐脂、氨基酸諸如甘氨酸、緩沖劑、鹽、糖或糖醇。通常從等滲溶液 制備氣霧劑。
[0131] 適于胃腸外施用的本發(fā)明的藥物組合物包含與一種或多種藥物上可接受的無(wú)菌 的等滲的水性或非水性溶液、分散體、懸浮液或乳液、或無(wú)菌粉末組合的主題組合物，所述 粉末可W在臨用前重構(gòu)成無(wú)菌的可注射的溶液或分散體，其可含有抗氧化劑，緩沖劑，抑菌 劑、使所述制劑與預(yù)定的受體的血液等滲的溶質(zhì)或者懸浮劑或增稠劑。
[0132] 可W用于本發(fā)明的藥物組合物中的合適的水性和非水性載體的例子包括水、乙 醇、多元醇（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）及其適當(dāng)?shù)幕旌衔铮参镉?，諸如橄攬油，W及可 注射的有機(jī)醋，如油酸乙醋?？蒞維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如，通過(guò)使用包衣材料如卵憐脂，在 分散體的情況下通過(guò)維持所需粒度，w及通過(guò)使用表面活性劑。
[0133] 試劑盒 本發(fā)明還提供了用于方便地和有效地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法的試劑盒。運(yùn)樣的試劑盒包含 任何主題組合物和用于促進(jìn)對(duì)本發(fā)明的方法的順應(yīng)性的裝置。運(yùn)樣的試劑盒會(huì)提供方便且 有效的裝置，用于確保要治療的主體W正確的方式攝入正確劑量的適當(dāng)活性劑。運(yùn)樣的試 劑盒的順應(yīng)性裝置包括促進(jìn)施用根據(jù)本發(fā)明的方法的活性物的任何裝置。運(yùn)樣的順應(yīng)性裝 置包括說(shuō)明書(shū)、包裝和分配裝置和它們的組合?？蒞包裝試劑盒部件用于前述方法的手工 實(shí)踐或部分或完全自動(dòng)化實(shí)踐。在其它設(shè)及試劑盒的實(shí)施方案中，本發(fā)明預(yù)見(jiàn)到包括本發(fā) 明的組合物和任選的它們的使用說(shuō)明書(shū)的試劑盒。
[0134] 例證 現(xiàn)在一般地描述本發(fā)明，通過(guò)參考下述實(shí)施例將更容易地理解本發(fā)明，所述實(shí)施例僅 僅為了例證本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方案的目的而包括，而無(wú)意限制本發(fā)明。
[0135] 實(shí)施例1 藥理學(xué)性能.我們測(cè)量了所述配體對(duì)在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系中表達(dá)的確定受體亞型 (口 202、口 20 4、口 302、口 30 4、口 402、口 40 4、口 602、口 604 和口 7)的體夕F結(jié)合親 合力。[3田地棘蛙素（[3田?。￤高親和力結(jié)合所有確定受體亞型的激動(dòng)劑識(shí)別位點(diǎn)。包 括大鼠前腦勻漿物W允許異源與天然0402和α7nA化R之間的對(duì)比。關(guān)于所述配體在 3種主要nA化R亞型（α304、α40 2和α7)處的結(jié)合親和力值化1)，參見(jiàn)表1。
[0136] 化合物化-1-127和化-2-203在下文中分別縮寫(xiě)為（S)-15和（S)-28。化合物 (S)-15代表我們最近制備的一種重要基準(zhǔn)化合物，而（S)-28屬于構(gòu)成本發(fā)明的多種化合 物。意外地發(fā)現(xiàn)，面素在化晚環(huán)的2-位(諸如在（S)-28中）的存在會(huì)極大地改善期望的結(jié) 合活性和選擇性W及藥理學(xué)性能。（S)-15和（S)-28在動(dòng)物模型中的初步研究指示，運(yùn)些配 體可能具有比其它煙堿性配體更好的不良作用概況。
[0137] 表1.煙堿性配體的體外藥理學(xué)性能
[013引 實(shí)施例2 nA化R亞型的體外結(jié)合親合力.在針對(duì)[3田-地棘蛙素的結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)研究中檢查了新穎 的2-面代-5-取代的化晚基類似物對(duì)確定的大鼠nA化R亞型W及對(duì)大鼠前腦的天然nA化R 的結(jié)合親合力。為了對(duì)比，從平行結(jié)合實(shí)驗(yàn)得到（-)-煙堿、伐尼克蘭和Sazetidine-A的結(jié) 合親合力。為了確定運(yùn)些化合物在結(jié)合測(cè)定中對(duì)3種優(yōu)勢(shì)nA化R亞型0 30 4、α40 2和 曰7的選擇性，確定了Κ準(zhǔn)的比率（α3β4/曰402和曰7/曰40扣。
[013引在表達(dá)α3β4和α4β2ηΑ化R亞型的細(xì)胞中通過(guò)86抓+流出測(cè)定，確定所述配體 的功能性質(zhì)。針對(duì)它的激動(dòng)、括抗和脫敏能力，現(xiàn)慢每種配體的功能活性。在8種不同濃度， 測(cè)試每種配體的激動(dòng)劑活性。將應(yīng)答與ιοομΜ(-