桑姜感冒注射液在制備霧化和直腸給藥制劑中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及復(fù)方中藥制劑領(lǐng)域，特別是一種用于制備霧化和直腸給藥制劑的桑姜 感冒注射液的應(yīng)用及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 上呼吸道感染簡(jiǎn)稱上感，又稱普通感冒。是包括鼻腔、咽或喉部急性炎癥的總稱。 廣義的上感不是一個(gè)疾病診斷，而是一組疾病，包括普通感冒、病毒性咽炎、喉炎、皰疹性咽 峽炎、咽結(jié)膜熱、細(xì)菌性咽-扁桃體炎。狹義的上感又稱普通感冒，是最常見(jiàn)的急性呼吸道 感染性疾病，多呈自限性，但發(fā)生率較高。成人每年發(fā)生2~4次，兒童發(fā)生率更高，每年 6~8次。全年皆可發(fā)病，冬春季較多。由于在我國(guó)感冒濫用抗生素的現(xiàn)象十分嚴(yán)重，具有 清熱解毒和抗病毒作用的中藥在臨床上發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。傳統(tǒng)的桑姜感冒注射劑 的有效成分為桑葉、菊花、紫蘇、連翹、苦杏仁和干姜六味中藥，具有疏散風(fēng)熱、清肺潤(rùn)燥、解 表散寒、抗菌抗炎、鎮(zhèn)咳平喘、發(fā)汗解表，溫肺止嘔之功效。實(shí)踐證明，該注射劑不僅具有抗 菌抗炎的雙重作用，而且可以祛痰止咳，治療感冒引起的咳嗽、頭痛和咽喉腫痛，對(duì)風(fēng)寒風(fēng) 熱感冒都有效，在臨床上應(yīng)用十分廣泛。
[0003] 將桑姜感冒注射劑采用肌肉注射的方法，通過(guò)組織吸收，速度較慢，而且既給患者 帶來(lái)痛苦，還會(huì)造成注射局部硬結(jié)，甚至腫痛，繼發(fā)感染，經(jīng)常注射容易導(dǎo)致臀肌攣縮綜合 征，采用肌肉注射的方法明顯限制了其在臨床上的應(yīng)用。特別是針對(duì)兒童的注射劑，因小孩 在注射藥物的過(guò)程中，注射器的針頭容易被因?yàn)樘弁炊?dòng)身體的小孩給折斷在肌肉中或 者劃傷小孩的皮膚，從而對(duì)兒童造成傷害。
[0004] 傳統(tǒng)中藥注射劑中通常使用聚山梨酯80作為增溶劑，在臨床使用中會(huì)出現(xiàn)一些 安全性問(wèn)題，如過(guò)敏、溶血等不良反應(yīng)，在動(dòng)物的藥理毒理試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)聚山梨酯80可能 對(duì)心血管等系統(tǒng)有一定的影響。
[0005]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明采用聚乙二醇400作為增溶劑，可以完美地替代聚山梨酯80,具有以下優(yōu) 勢(shì)：①低組胺釋放一術(shù)前無(wú)需使用抗組胺劑和類皮質(zhì)激素。②低溶血作用。③較高的生理 耐受性。④可用蒸汽滅菌法，無(wú)需昂貴的無(wú)菌制造工藝。⑤高增溶能力一使低容量高劑量 的注射成為可能。⑥低粘度，即使在高濃度時(shí)，30%溶液亦可無(wú)痛給藥。
[0007] 通過(guò)將聚乙二醇400作為增溶劑而制備出的專門用于霧化治療和直腸給藥治療 的藥物，較之注射劑的肌肉注射： 直腸給藥具有以下優(yōu)點(diǎn)：①減輕藥物對(duì)肝、腎的毒副作用：兒童（尤其是1-3歲嬰幼 兒）的肝、腎等器官發(fā)育還不健全?？诜o藥，一般經(jīng)由肝腎等器官代謝；而直腸給藥是通 過(guò)直腸的黏膜吸收，直接進(jìn)入大循環(huán)，可減少藥物對(duì)胃腸道的刺激，也減輕藥物對(duì)肝腎的毒 副作用。②直腸給藥劑量準(zhǔn)確、方便、安全：小兒口服給藥不易灌喂，孩子在哭鬧時(shí)易出現(xiàn)嗆 藥、嘔吐，往往影響有效劑量；注射給藥，雖有它一定的優(yōu)點(diǎn)，但不易被兒童接受，且不方便， 需在一定條件和操作技巧下才能完成，直腸給藥只需讓孩子俯臥位，將藥液輕輕推入肛門 內(nèi)。③直腸給藥途徑吸收快、起效快：國(guó)內(nèi)外有關(guān)人員曾對(duì)片劑、膠囊、注射劑、栓劑等四種 劑型進(jìn)行生物利用度測(cè)定研究，結(jié)果，直腸給藥半小時(shí)就能起效，口服約一個(gè)小時(shí)起效。它 們吸收后，血藥濃度維持時(shí)間相似，都約4小時(shí)。注射給藥，吸收快，但消除也快，在體內(nèi)維 持血藥濃度時(shí)間很短，呈直線下降。因此兒童直腸給藥比其他給藥途徑更好、更優(yōu)越。
[0008] 霧化吸入療法是用專門的霧化裝置將藥物溶液霧化成微小顆粒，吸入呼吸道及肺 部使藥物沉積在呼吸道內(nèi)治療疾病，相對(duì)于傳統(tǒng)的打針吃藥，這種治療方法給藥劑量小且 有效地降低了副作用。霧化吸入給藥具有如下優(yōu)點(diǎn)：①吸入的藥物可直接到達(dá)患病部位呼 吸道和肺部，因此比口服藥物起效快，而且更為有效。②由于藥物直接進(jìn)入呼吸道，其用量 最多只需其它給藥方式的十分之一，明顯地減少了藥物的毒副作用，這一點(diǎn)對(duì)于兒童和老 人尤為重要。③濕化氣道，稀釋痰液，可以普遍用于各種呼吸道疾病。④對(duì)于某些以病毒感 染為主的、可自愈的疾?。ㄈ纾焊忻埃F化吸入治療可明顯減輕癥狀，縮短病程。⑤藥物作 用直接，對(duì)緩解支氣管哮喘效果顯著且迅速，優(yōu)于其他治療方式；甚至在危急時(shí)刻能夠挽救 病人的生命。
[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種桑姜感冒注射液，特別是一種桑姜感冒注射液的制備 方法。
[0010] 本發(fā)明還在于提供一種桑姜感冒注射液，其目的是用于霧化和直腸給藥。
[0011] 本發(fā)明所述的桑姜感冒注射液，由桑姜提取液、增溶劑、助溶劑和pH調(diào)節(jié)劑組成， 其具體含量為：桑姜提取物80~100ml、增溶劑1~10ml、助溶劑1~15ml、pH調(diào)節(jié)劑0. 1~ 0. 5g〇
[0012] 進(jìn)一步，所述的桑姜感冒注射液，其成分及其含量為：桑姜提取物80~90ml、增溶 劑1~5ml、助溶劑1~5g、pH調(diào)節(jié)劑0· 1~0· 3g。
[0013] 進(jìn)一步，所述的桑姜感冒注射液，其成分及其含量為：桑姜提取液85ml、增溶劑 4ml、助溶劑6g、pH調(diào)節(jié)劑0· 3g。
[0014] 所述的增溶劑為聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188中的 一種或多種，優(yōu)選聚乙二醇400,用量為2~4ml。
[0015] 所述的助溶劑為葡甲胺。
[0016] 所述的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
[0017] 本發(fā)明所述的桑姜提取液中的原藥材的處方為，以重量份計(jì)：桑葉150g、菊花 20g、紫蘇80g、連翹80g、苦杏仁80g、干姜50g。
[0018] 本發(fā)明所述的桑姜感冒注射液，其特征在于，是通過(guò)以下方法制得的： (1) 向桑姜提取液中加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值，再加入氯化鈉調(diào)至等滲，靜置3-10 小時(shí)后，濾過(guò)取濾液； (2) 向步驟（1)中得到的濾液中加入增溶劑和助溶劑，煮沸后，1.2 μπι微孔過(guò)濾，得濾 液后補(bǔ)加注射用水至l〇〇〇ml，滅菌后，即得桑姜感冒注射液。
[0019] 本發(fā)明所述的桑姜提取液，其特征在于，是通過(guò)以下步驟得到的： (3) 取按配方中的桑葉、連翹、菊花、干姜、苦杏仁、紫蘇葉分別進(jìn)行粉碎處理，再將粉碎 后的六味藥材混合； (4) 向步驟（3)中得到的混合藥材中加入藥材重量的4倍的水，浸泡2小時(shí)； (5) 將步驟（4)中得到的濕藥材連同其浸泡液裝入特制的容器中，在壓強(qiáng)為200~ 600MPa的條件下進(jìn)行超高壓提取，提取2~3次，每次5~lOmin，合并提取液，濃縮至相對(duì) 密度為1. 01~1. 25 (60~65°C測(cè)）； (6) 向步驟（5)得到的濃縮液中加入無(wú)水乙醇至藥液含醇量為60-95%，靜置24-36小 時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 01~1. 25 (60~65°C測(cè)）； (7) 向步驟（6)得到的濃縮液中加入天然澄清劑，攪拌均勻，溫度保持在25-85Γ，靜置 6-8小時(shí)后，離心，取上清液； (8) 向步驟（7)的上清液中加入活性炭，攪拌； (9) 將步驟（8)中得到的上清液進(jìn)行1.2μπι微孔過(guò)濾，濾液濃縮，得相對(duì)密度為 1. 05~1. 15(75~85°C測(cè)）的桑姜提取物。
[0020] 步驟（7)中所述的天然澄清劑，為ZTC1+1 II。
[0021] 步驟（7)中所述的天然澄清劑，為ZTC1+1 II，其中A、B組分加入量分別為藥液體 積的 2-10 % 和 4-20%。
[0022] 本發(fā)明中采用聚乙二醇400作為增溶劑替代傳統(tǒng)中藥注射劑通常使用的聚山梨 酯80,能夠有效避免在臨床使用中出現(xiàn)的一些安全性問(wèn)題，如過(guò)敏、溶血等不良反應(yīng)，以及 在動(dòng)物藥理毒理試驗(yàn)中出現(xiàn)的對(duì)心血管等系統(tǒng)的影響。聚乙二醇400作為增溶劑，可以完 美地替代聚山梨酯80: ① 粘度是增溶劑使用中的一個(gè)重要因素，尤其是在注射應(yīng)用中，高粘度溶劑能引起對(duì) 血管系統(tǒng)的刺激和其他一些嚴(yán)重問(wèn)題。粘度隨增溶劑劑量的增加而增加。在與聚乙二醇 400的對(duì)照中發(fā)現(xiàn)，聚山梨醇酯80的粘度在高濃度時(shí)增加迅速（當(dāng)藥物濃度從5%增加到 30%時(shí)，其使用聚山梨酯80的桑姜感冒注射液的粘度由2. 1上升到了 33. 5);，然而聚乙 二醇400的粘度保持相當(dāng)穩(wěn)定（使用聚乙二醇400的桑姜感冒注射液的粘度在1. 9~9. 9 的范圍），該結(jié)果顯示使用聚山梨醇80作為增溶劑時(shí)桑姜感冒注射液的粘度會(huì)隨著藥液濃 度的增加而迅速加大，不利于臨床使用，結(jié)果見(jiàn)表1。
[0023] 表1增溶劑濃度和藥物劑量對(duì)粘度的影響
② 聚乙二醇400的低毒性已在應(yīng)用中由溶血作用和血清組胺水平驗(yàn)證，將其與聚山梨 醇酯80進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，表2中數(shù)據(jù)結(jié)果表明溶血作用隨增溶劑濃度的增加而增強(qiáng)，然而在 聚山梨醇酯80中的紅血球溶解量高于在聚乙二醇400中的十倍以上。組胺水平顯示了同 樣的結(jié)果，聚山梨醇酯80中的組胺值高出聚乙二醇400中的許多倍。
[0024] 表2經(jīng)脈應(yīng)用后人紅血球的溶血作用和狗的血清組胺水平
綜合表1與表2的數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明：聚山梨醇80作為增溶劑時(shí)不僅會(huì)隨著藥液濃度 的增加而加大藥液的粘度，可能會(huì)引起血管系統(tǒng)的刺激，從而不利于中藥注射劑在臨床上 的應(yīng)用；使用聚山梨醇80作為增溶劑在相同劑量的條件下，其引起的溶血作用與血清組胺 水平均大大的超過(guò)了使用同等劑量條件下的聚乙二醇400作為增溶劑，進(jìn)一步證明了聚乙 二醇400具有的低毒性。
[0025] ③選用八種增溶劑進(jìn)行對(duì)骨骼肌細(xì)L6刺激性的影響試驗(yàn)，結(jié)果如下： 表3造成L6細(xì)胞肌酸激酶（CK)殘率為75% (輕度刺激）、50% (中度刺激）的樣品 濃度（％ )
結(jié)果顯示，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯對(duì)肌肉刺激性最大，而聚乙二醇400、丙二醇對(duì) 肌肉刺激性最低，中藥注射劑臨床前研究應(yīng)當(dāng)選擇適合的輔料以減少注射劑的毒副作用。
[0026] ④選用八種增溶劑進(jìn)行對(duì)家兔紅細(xì)胞溶