另一個(gè)5-或6-元環(huán)，該環(huán) 可以是飽和的，不飽和的或者是芳香性的，具有選自C，0, N和S的環(huán)頂點(diǎn)；或其藥學(xué)上可接 受的鹽、水合物、溶劑合物、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體物或N-氧化物。
[0063] 在另一些優(yōu)選例中，式Ia化合物是那些R8不為H的。
[0064] 在另一些優(yōu)選例中，式Ia化合物如式Ib所示：
[0065]
[0066] 其中R1和R 2各自獨(dú)立地選自：H、鹵素、ClCg烷基、C 3_8環(huán)烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔 基、C1^鹵代烷基、C 羥基烷基、-OR a、-CO2Ra、-SO2Ra、-NR aRb、-C0NRaRb、和 3_，4_，5-或 6 元 雜環(huán)烷烴，其中作為雜環(huán)烷烴環(huán)的環(huán)頂點(diǎn)的雜原子選自N，0和S，以及其中R1和R2的烷基， 環(huán)烷基，和雜環(huán)烷烴部分任選地進(jìn)一步被1-3個(gè)R a取代。
[0067] 在式Ib的優(yōu)選例中，每一個(gè)R1和R 2獨(dú)立地選自：H、鹵素、CN、C u烷基、C u烷氧 基、-CO2Ra和-SO2Ra0
[0068] 在式Ib化合物的其他優(yōu)選例中，所述化合物由以下結(jié)構(gòu)表示：
[0069]
[0070] 在式Ib和Ibl化合物的其他優(yōu)選例中，所述具有IA1和A2作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)的部 分選自以下：
[0071]
[0072] 在式Ib和Ibl化合物的其他優(yōu)選例中，所述具有IA1和A2作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)的部 分選自以下：
[0073]
[0074] 其中R7是H或Cl，以及R 8是任選地被1或2個(gè)R a取代的C ^烷基。
[0075] 也是在式Ib和Ibl化合物的其他優(yōu)選例中，R4是H或CH 3。
[0076] 回到式I，一些優(yōu)選的例子是那些如式Ib2所示的化合物：
[0077]
[0078] 其中R1是Cl或F ;R 3選自下組：Cp8烷基、Cp8鹵代烷基、Cp8羥基烷基、其中R 3的 烷基部分任選地進(jìn)一步被1-3個(gè)Ra取代；且其中R 7和R 8沒有相連成環(huán)。
[0079] 在其他優(yōu)選例中，式I、Ib、Ibl和Ib2的化合物如式Ib2a、Ib2b和Ib2c所示。
[0080]
[0081] 在一些優(yōu)選例中，所述化合物如式Ic所示：
[0082]
[0083] 其中下標(biāo)η是0或1。
[0084] 在一些優(yōu)選例中，所述化合物如式Ib3所示：
[0085]
[0086] 在化合物Ib的一些優(yōu)選例中，所述化合物如式Ib2d、Ib2e和Ib2f所示：[0087]
[0088]
[0089] 在式 I、Ia、Ib、Ibl、Ib2、Ib2a、Ib2b、Ib2c、Ib2d、Ib2e、Ib2f、Ib3 和 Ic 的任一優(yōu) 選例中，R3是C i_8烷基。
[0090] 化合物的制各
[0091] 下面的實(shí)施例里的方案提供了特定的合成途徑，遵循這個(gè)可以得到本發(fā)明的某些 化合物。其它途徑或?qū)τ谙铝型緩降男薷膶Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并且落入本發(fā) 明的范圍之內(nèi)。
[0092] IV.藥物組合物
[0093] 除了以上所提供的化合物，用于在人類和動物中調(diào)節(jié)CCRl活性的組合物通常含 有藥物載體或稀釋劑。
[0094] 如本文所用，術(shù)語"組合物"意在包括一個(gè)產(chǎn)品，其包含特定量的特定成分，以及直 接或間接地由特定量的特定成分的組合構(gòu)成的任何產(chǎn)品，。"藥學(xué)上可接受的"是指載體，稀 釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它成分相容并對使用者無害。
[0095] 對于本發(fā)明的化合物的給藥用的藥物組合物可以方便地以單位劑量形式提供，并 且可以通過任何藥劑學(xué)和藥物遞送領(lǐng)域中眾所周知的方法制備。所有的方法都包括使活性 成分與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體結(jié)合的步驟。在一般情況下，藥物組合物通過把活 性成分與液體載體或細(xì)碎的固體載體，或兩者的組合均勻且緊密地結(jié)合進(jìn)行制備，然后，如 果必要的話，使產(chǎn)物成形為所需制劑。在藥物組合物中包含的活性目標(biāo)化合物的量是足以 根據(jù)疾病的進(jìn)展或病癥獲得所需要的效果的。
[0096] 含有活性成分的藥物組合物可以是適于口服使用的形式，例如作為片劑，糖錠劑， 錠劑，水性或油性混懸劑，可為分散粉末或顆粒，美國No. 6451339中所述的乳劑和自乳化 劑，硬或軟膠囊，糖漿，酏劑，溶液，口腔貼劑，口服凝膠，咀嚼膠，咀嚼片劑，泡騰粉末和泡騰 片。用于口服使用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制造藥物組合物的任何方法來制備，并 且這類組合物還可以含有一種或多種選自甜味劑，調(diào)味劑，著色劑，抗氧化劑和防腐劑的組 分以提供藥學(xué)上美觀和可口的制劑。片劑含有活性成分，并混合有無毒的適于生產(chǎn)片劑的 藥學(xué)上可接受的賦形劑。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，如纖維素，二氧化硅，氧化 鋁，碳酸鈣，碳酸鈉，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如 玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如PVP，纖維素，PEG，淀粉，明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如 硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或者它們可以通過已知的技術(shù)被包衣，腸 溶或以其它方式，以延遲崩解和在胃腸道中吸收，從而提供較長時(shí)期的持續(xù)作用。例如，時(shí) 間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯均可采用。它們也可以通過用在美國專利 號No. 4, 256, 108、4, 166, 452和4, 265, 874中描述的技術(shù)來進(jìn)行包衣以形成用于控制釋放 滲透性治療片劑。
[0097] 口服使用的制劑還可以呈現(xiàn)為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混 合，例如，碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土，或者呈現(xiàn)為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)混 合，例如花生油，液體石蠟或橄欖油。另外，乳劑可以用非水可混溶的成分如油來制備，并用 表面活性劑如單-二甘油酯，聚乙二醇酯等來進(jìn)行穩(wěn)定。
[0098] 水性懸浮液含有活性物質(zhì)，以及混合有適于制備水性混懸劑的賦形劑。這樣的賦 形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯吡 咯烷酮，黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或環(huán) 氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物， 例如十七乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧 乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如 聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸 乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，和一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖 精。
[0099] 油性懸浮液可通過將活性成分懸浮在植物油，例如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子 油，或礦物油如液體石蠟中來配制。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇。 可加入甜味劑，如上面列出的那些和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過 加入抗氧化劑來保存，例如抗壞血酸。
[0100] 適合通過加入水制備水性懸浮液的分散粉末和顆粒提供活性成分與分散劑或潤 濕劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合。合適的分散或潤濕劑和懸浮劑由上文已提及的 舉例來說明。也可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑，調(diào)味劑和著色劑。
[0101] 本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖 油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，或這些的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的 樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂和由脂肪酸和己糖 醇酐衍生的酯或偏酯，例如一油酸山梨糖醇酐酯，所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚 氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和調(diào)味劑。
[0102] 糖漿和酏劑可以用甜味劑配制，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖。這樣的制劑還 可以含有緩和劑，防腐劑和調(diào)味劑和著色劑?？诜芤嚎膳c，例如，環(huán)糊精，PEG和表面活性 劑組合來制備。
[0103] 該藥物組合物可以是無菌可注射水性或油性懸浮液的形式。這種懸浮液可以根據(jù) 已知技術(shù)使用合適的已如上所述的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌注射制劑還可以 是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁 二醇中的溶液?？梢允褂玫?，可接受的媒介物和溶劑為水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。 此外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，任何溫和的固定油都可以使 用，包括合成的單-或雙酐酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于注射劑的制備。
[0104] 本發(fā)明的化合物也可以以栓劑的形式用于藥物的直腸給藥。這些組合物可以通過 將藥物與合適的在非刺激性賦形劑混合來制備，所述的賦形劑常溫下為固體但在直腸溫度 下為液體，因此在直腸中融化以釋放藥物。這樣的材料包括可可脂和聚乙二醇。此外，該化 合物可通過眼遞送由溶液或軟膏的方式給藥。更進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物的經(jīng)皮遞送可通 過離子電滲貼劑等來實(shí)現(xiàn)。對于局部使用，可使用含有本發(fā)明的化合物的霜劑，軟膏劑，凝 膠劑，溶液或懸浮液等。如本文所用的，局部應(yīng)用還旨在包括使用漱口劑和含漱劑。
[0105] 本發(fā)明的化合物可以配制為用于沉積到醫(yī)療設(shè)備上的劑型，其可包括任何各種常 規(guī)移植物，支架，包括支架移植物，導(dǎo)管，球囊，籠或其他可以放置或永久植入在體腔內(nèi)的設(shè) 備。作為一個(gè)特定的例子，可以是能夠?qū)⒈景l(fā)明的化合物遞送到介入技術(shù)已處理過的身體 的區(qū)域的裝置和方法。
[0106] 在示例性實(shí)施例中，本發(fā)明的抑制劑可以在醫(yī)療裝置中沉積，如支架，并遞送到治 療部位用于進(jìn)行身體的一部分的治療。
[0107] 支架已經(jīng)被用作遞送媒介物來遞送治療劑（即，藥物）。血管內(nèi)支架通常永久地植 入冠狀或周圍血管。支架設(shè)計(jì)包括美國專利號4733655 (Palmaz)，4, 800, 882 (Gianturco)， 或4,886,062(Wikt〇r)。這樣的設(shè)計(jì)包括金屬和聚合物支架，以及自膨脹和氣囊膨 脹支架。支架還可以用于在與脈管接觸的部位遞送藥物，例如，如公開在美國專利號 5, 102, 417(Palmaz)，并在國際專利申請?zhí)?TO 91/12779(美敦力公司，Medtronic, Inc.) 和TO 90/13332(雪松-三愛醫(yī)學(xué)中心，Cedars-Sanai Medical Center)，美國專利號 5,419,760(Narciso，Jr.)中和美國專利號5,429,634(Narciso，Jr.)中。支架也被用于遞 送病毒到管腔壁用于基因遞送，如美國專利申請序列號5, 833, 651 (Donovan等）所公開的。
[0108] 術(shù)語"沉積"是指抑制劑被涂布，吸附，放置，或以其它方式由本領(lǐng)域中已知的方法 結(jié)合到該設(shè)備。例如，該抑制劑可以是嵌入式的且從內(nèi)部或周圍釋放（"矩陣式（matrix type)"），和通過涂覆或跨越該醫(yī)療裝置的聚合物材料從而釋放（"儲層式（reservior type) ")。在后一實(shí)例中，可以將抑制劑夾帶在聚合物材料內(nèi)，或與高分子材料耦合，使用一 種或多種技術(shù)產(chǎn)生本領(lǐng)域中公知的這類材料。在其它制劑中，抑制劑可以通過可分離鍵的 方式連接到醫(yī)療裝置的表面，而不需要涂層，并且隨時(shí)間釋放，可以通過主動機(jī)械或化學(xué)方 法去除，或者以一個(gè)永久固定的形式位于植入部位作為抑制劑。
[0109] 在一個(gè)實(shí)施例中，抑制性試劑可通過醫(yī)療裝置，例如支架的生物相容的涂層的形 成過程中被摻入聚合物組合物中。由這些組分制備的涂料通常是均勻的，并且可以用于對 大量設(shè)計(jì)用于植入的裝置進(jìn)行涂覆。
[0110] 所述聚合物可以是生物穩(wěn)定的或生物可吸收的聚合物，這取決于所需的釋放速率 或聚合物的穩(wěn)定性的所需程度，但生物可吸收的聚合物用于本實(shí)施例是優(yōu)選的，因?yàn)椋煌?于生物穩(wěn)定聚合物，它不會在植入后長期存在而引起任何不良，慢性局部反應(yīng)?？墒褂玫?生物可吸收聚合物包括但不僅限于：聚（L-乳酸）、聚己內(nèi)酯、聚乙交酯（PGA)、聚（丙交 酯-共聚-乙交酯）（PLLA/PGA)、聚（羥基丁酸酯）、聚（羥基丁酸酯-共聚-戊酸酯）、聚 二惡烷酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚（乙醇酸）、聚（D-乳酸）、聚（L-乳酸）、聚（D，L-乳酸）、 聚（D，L-丙交酯）（PLA)、聚（L-丙交酯）（PLLA)、聚（乙醇酸-共聚-三亞甲基碳酸酯） (PGA/PTMC)、聚環(huán)氧乙烷（PEO)、聚二惡烷酮（PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚（氨 基酸）、氰基丙烯酸酯、聚（三亞甲基碳酸酯）、聚（亞氨基碳酸酯）、共聚（醚-酯）（例如、 PE0/PLA)、聚亞烷基草酸鹽、聚磷腈和生物分子，如纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、膠 原蛋白和透明質(zhì)酸、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯 酸酯，水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物，和其他在本領(lǐng)域已知的生物可吸收聚合物。
[0111] 而且，具有相對低的慢性組織響應(yīng)的生物穩(wěn)定聚合物，例如聚氨酯、硅酮和聚酯也 可以使用，以及其它聚合物也可使用，只要它們可以被溶解并固化或聚合在醫(yī)療器械上，例 如聚烯烴、聚異丁烯和乙烯α -烯烴共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物，乙烯基鹵化物聚合物 和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醚，如聚乙烯基甲基醚；聚偏二鹵化物，如 偏二氟乙稀和聚偏二氯乙稀；聚丙稀腈，聚乙稀酮；聚乙烯基芳徑，例如聚苯乙稀，聚乙稀 酯，如聚醋酸乙烯；乙烯基單體彼此之間或和烯烴的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚 物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂、以及乙烯-乙酸乙烯酯的共聚物；吡喃共聚物；羥 基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚；聚羥基天冬酰胺酚；十六烷酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚 賴氨酸；聚酰胺，如尼龍66和聚己內(nèi)酰胺；醇酸樹脂，聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亞胺；聚醚； 環(huán)氧樹脂，聚氨酯；人造絲；人造絲-三醋酸；纖維素，醋酸纖維素，丁酸纖維素；乙酸丁酸 纖維素；賽璐玢；硝酸纖維素；丙酸纖維素；纖維素醚；和羧甲基纖維素。
[0112] 聚合物和半透聚合物基質(zhì)可以加工成成型制品，如瓣膜，支架，導(dǎo)管，假體等。
[0113] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的抑制劑耦合至形成為支架或支架-移植物裝 置的聚合物或半透性聚合物基質(zhì)。
[0114] 通常情況下，聚合物通過旋涂，浸涂或噴涂被施加到可植入裝置的表面。本領(lǐng)域中 已知的其它方法也可用于這一目的。噴涂的方法包括傳統(tǒng)的方法，以及使用噴墨型分配器 的微沉積技術(shù)。此外，聚合物可通過光圖案化使得聚合物僅僅在可植入裝置的特定部分上 沉積。該裝置的所述涂層在裝置周圍提供了一均勻?qū)?，這使得各種分析物通過該裝置涂層 的擴(kuò)散提尚。
[0115] 在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施例中，抑制劑被配制成從聚合物涂層釋放到醫(yī)療裝置所放 置的環(huán)境中。優(yōu)選地，通過使用幾種涉及用以控制洗脫的聚合物載體或?qū)拥墓夹g(shù)中的 至少一種，使得所述抑制劑以受控的方式在延長的時(shí)間幀中（例如，數(shù)月）被釋放，。這些 技術(shù)中的一些在美國專利申請20040243225A1中曾有描述。
[0116] 此外，如在美國專利No. 6, 770, 729中描述的，該聚合物組合物的試劑和反應(yīng)條件 可以被操縱，以使抑制劑從聚合物涂層的釋放可以被控制。例如，所述一個(gè)或多個(gè)聚合物 涂層的擴(kuò)散系數(shù)可以被調(diào)節(jié)，以控制抑制劑從聚合物涂層的釋放。在這一主題的變化形式 中，一個(gè)或多個(gè)聚合物涂層的擴(kuò)散系數(shù)可以被調(diào)節(jié)來控制分析物的能力，所述的被分析物 存在于所述醫(yī)療裝置所放置的環(huán)境中（例如，促進(jìn)聚合物的一部分分解或水解的分析物）， 以接近聚合物組合物中的一個(gè)或多個(gè)組分（并且例如，由此調(diào)節(jié)抑制劑自聚合物涂層的釋 放）。本發(fā)明的又一實(shí)施例包括一個(gè)設(shè)備，其具有多個(gè)聚合物涂層，每一個(gè)具有多個(gè)擴(kuò)散系 數(shù)。在本發(fā)明的這樣的實(shí)施例中，從聚合物涂層釋放的抑制劑可通過上述多個(gè)聚合物涂層 來調(diào)節(jié)。
[0117] 在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施例中，抑制劑從聚合物涂層的釋放是通過調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè) 聚合物組合物的性質(zhì)來控制，例如在一種或多種內(nèi)源或外源性化合物的存在下，或備選地， 聚合物組合物的pH值。例如，某些聚合物組合物可被設(shè)計(jì)為響應(yīng)于所述聚合物組合物的pH 值的降低而釋放抑制劑?；蛘?，某些聚合物組合物可被設(shè)計(jì)為響應(yīng)于過氧化氫的存在而釋 放抑制劑。
[0118] III.治療由CCRl調(diào)節(jié)的疾病的方法
[0119] 而在另一方面，本發(fā)明提供治療CCRl介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，通過給予治療有 效量的上述式I化合物給患有該疾病或病癥的對象。"對象"在本文中定義為包括動物，例如 哺乳動物，包括但不限于，靈長類（例如、人）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。
[0120] CCRl提供干擾或促進(jìn)免疫細(xì)胞功能特定方面的靶標(biāo)，或更一般地，干擾與哺乳 動物如人的多種細(xì)胞類型中與CCRl表達(dá)相關(guān)的功能。抑制CCRl的化合物特別用于為治 療目的調(diào)節(jié)單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，粒細(xì)胞，NK細(xì)胞，肥大細(xì)胞，樹突細(xì)胞，和某些 免疫衍生細(xì)胞（例如，破骨細(xì)胞）功能。因此，本發(fā)明涉及可用于預(yù)防和/或治療各種炎 性和免疫調(diào)節(jié)病癥和疾病的化合物（參見Saeki等，Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208(2003))〇
[0121] 例如，抑制CCRl的一個(gè)或多個(gè)功能的即時(shí)化合物可以被給藥以抑制（即減輕或預(yù) 防）或免疫病癥相關(guān)的炎癥或細(xì)胞浸潤。其結(jié)果是，可以抑制一個(gè)或多個(gè)炎性過程，如白細(xì) 胞滲出或浸潤，趨化性，胞吐作用（例如，酶，組胺）或炎癥介質(zhì)的釋放。例如，可以按照本 發(fā)明的方法抑制單核細(xì)胞浸潤到炎癥部位（例如，在受影響的關(guān)節(jié)中的關(guān)節(jié)炎，或進(jìn)入CNS 中的MS)。
[0122] 類似地，施用促進(jìn)CCRl的一個(gè)或多個(gè)功能的所述化合物以刺激（誘導(dǎo)或增強(qiáng)）炎 癥反應(yīng)，如白細(xì)胞的迀移，趨化性，胞吐作用（例如，酶，組胺）或炎癥介質(zhì)的釋放，從而在炎 癥過程中產(chǎn)生有利刺激。例如，單核細(xì)胞可以被募集用來對抗細(xì)菌感染。
[0123] 與炎癥，免疫疾病和感染相關(guān)的疾病和病癥可以用本發(fā)明的方法進(jìn)行治療。在一 個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所述疾病或病癥是其中免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，粒 細(xì)胞，NK細(xì)胞，肥大細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，或某些免疫衍生細(xì)胞的行為（例如，破骨細(xì)胞）需要 被抑制或促進(jìn)，以調(diào)節(jié)炎癥或自體免疫反應(yīng)。
[0124] 在一組實(shí)施例中，人或其他物種的疾病或病癥，包括慢性疾病，可以用CCRl功能 的調(diào)節(jié)劑治療。這些疾病或病癥包括：（1)過敏性疾病，如全身性過敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)，藥 物過敏，昆蟲叮咬過敏和食物過敏，（2)炎性腸疾病，如節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，回腸 炎和腸炎；（3)陰道炎，（4)銀肩病和炎性皮膚病如皮炎，濕瘆，過敏性皮炎，過敏性接觸性 皮炎，蕁麻瘆和瘙癢，（5)血管炎；(6)脊椎關(guān)節(jié)病，（7)硬皮病，（8)哮喘和呼吸道過敏性 疾病如哮喘，過敏性哮喘，過敏性鼻炎，超敏反應(yīng)肺病等，（9)自身免疫性疾病，如纖維組織 肌痛，硬皮病，強(qiáng)直性脊柱炎，幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，斯蒂爾病，多關(guān)節(jié)幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎，少關(guān)節(jié)幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性多肌痛，大動脈炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，銀肩病關(guān)節(jié)炎， 骨關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，全身性紅斑狼瘡，I型糖尿病，Π 型糖尿病，I型 糖尿病（最近發(fā)作），視神經(jīng)炎，腎小球腎炎，和類似物，（10)移植物排斥，包括同種異體移 植排斥反應(yīng)和急性和慢性移植物抗宿主病，（11)纖維化（例如肺纖維化（即特發(fā)性肺纖維 化，間質(zhì)性肺纖維化），終末期腎臟疾病相關(guān)的纖維化，由輻射引起的纖維化，腎小管間質(zhì)纖 維化，上皮下纖維化（subepithelieal fibrosis)，硬皮病（進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥），肝纖維 化（包括由酒精或病毒性肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性和繼發(fā)性肝硬化），（12)急性和慢性肺部炎癥 (慢性阻塞性肺病，慢性支氣管炎，成人呼吸窘迫綜合癥，嬰兒的呼吸窘迫綜合征，免疫復(fù)合 物肺泡炎）和（13)其他疾病，其中不期望的炎性反應(yīng)或免疫疾病是應(yīng)當(dāng)被抑制的，如心血 管疾病，包括動脈粥樣硬化，自組織移植或再狹窄過程中形成的血管炎癥（包括但不限于 血管成形術(shù)和/或支架置入后的再狹窄），其它急性和慢性炎性病癥如肌肉炎，神經(jīng)變性疾 ?。ɡ纾柎暮Ｄ喜。?，腦炎，腦膜炎，肝炎，腎炎，膿毒癥，肉樣瘤病，變應(yīng)性結(jié)膜炎， 耳炎，鼻竇炎，關(guān)節(jié)鏡引起的滑膜炎，充血，創(chuàng)傷，局部缺血再灌注損傷，鼻息肉，先兆子癇， 口腔扁平苔蘚，Gui 11 ina-Barre綜合征，肉芽腫性疾病，與瘦蛋白生產(chǎn)，白塞氏綜合征和痛 風(fēng)關(guān)聯(lián)的病癥和在傷口愈合的應(yīng)用（14)免疫介導(dǎo)的食物過敏，如腹腔疾?。?5)破骨細(xì)胞 失調(diào)的疾病包括骨質(zhì)疏松癥和與癌癥例如多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的溶骨性骨疾病。
[0125] 在另一組實(shí)施例中，疾病或病癥可用CCRl功能的調(diào)節(jié)劑來治療。用CCRl功能的 調(diào)節(jié)劑治療的疾病的實(shí)例包括腫瘤（原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性）（如，多發(fā)性骨髓瘤；Hata，Η.，Leuk emia&Lymphoma, 2005, 46 (7) ;967_972)，心血管疾病，血管生成或新血管形成中發(fā)揮作用的 疾?。[瘤性疾病，視網(wǎng)膜病變和黃斑變性），感染性疾?。ú《靖腥?，例如，HIV感染和細(xì) 菌感染）和免疫抑制性疾病如器官移植的病癥和皮膚移植的病癥。術(shù)語"器官移植的病癥" 是指包括骨髓移植的病癥和實(shí)體器官（例如，腎，肝，肺，心臟，胰腺或其組合）移植的病癥。
[0126] 本發(fā)明的藥物組合物也可以在炎癥部位抑制金屬蛋白酶和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，無論 是直接或間接地（如減少細(xì)胞浸潤的結(jié)果），從而為與這些細(xì)胞因子關(guān)聯(lián)的疾病或病癥提 供好處。
[0127] 本發(fā)明的化合物因此可以用于各種炎癥和免疫調(diào)節(jié)病癥和疾病的預(yù)防和治療中。
[0128] 根據(jù)待治療的疾病和受試者的狀況，本發(fā)明的化合物可通過口服，腸胃外（例如， 肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，靜脈內(nèi)，ICV，腦池內(nèi)注射或輸注，皮下注射，或植入），吸入噴霧，鼻，陰道，直 腸，舌下或局部給藥途徑給藥，并且可以單獨(dú)或一起被配制在含有常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接 受的載體，適合于每種給藥途徑的助劑和賦形劑的合適劑量單位制劑內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員 可以理解的是該調(diào)節(jié)CCRl活性的試劑可在治療方案中與其他治療劑和/或與化療劑或輻 射進(jìn)行組合。在一些情況下，化學(xué)治療劑或輻射的量是亞治療的量，如果不與本發(fā)明的一個(gè) 組合物結(jié)合的話。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，"組合"可以涉及治療中的組合物（即，兩種或 多種藥物可以作為混合物施用，或者至少同時(shí)或至少在不同時(shí)間施用于受試者，但使得兩 者都同時(shí)在受試者的血液中）。此外，本發(fā)明的組合物可先于或后于第二治療方案給藥，比 如先于或后于化療或輻射的劑量。
[0129] 在需要趨化因子受體調(diào)節(jié)的病癥的治療或預(yù)防中，適當(dāng)?shù)膭┝克酵ǔ榧s 0. 001至IOOmg每kg患者體重每天，其可以單劑量或多劑量給藥。優(yōu)選地，劑量水平為約 0. 01至約25mg/kg每天；更優(yōu)選地約0. 05至約10mg/kg每天。合適的劑量水平可以是約 0· 01至25mg/kg每天，約0· 05至10mg/kg每天，或約0· 1至5mg/kg每天。在此范圍內(nèi)，劑 量可以是〇. 005至0. 05,0. 05至0. 5或0. 5至5. 0毫克/kg每天。對于口服給藥，優(yōu)選以 含有I. 0至1000毫克的活性成分的組合物用于待治療患者，特別是對于癥狀調(diào)解劑量包 含 1. 0,5· 0,10. 0,15. 0、20· 0,25· 0,50· 0,75· 0,100. 0,150. 0,200· 0,250· 0,300· 0,400· 0， 500. 0,600. 0, 750. 0,800. 0,900. 0和1000. 0毫克的活性成分。化合物可以每天1至4次的 給藥方案給藥，優(yōu)選每天一次或兩次。
[0130] 然而，應(yīng)該理解的是，具體的劑量水平和劑量頻率對于任何特定的患者可以改變， 并且將取決于多種因素，包括該具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)長，年 齡，體重，遺傳特性，總體健康狀況，性別和飲食的受試者，以及給藥方式和給藥時(shí)間，排泄 速率，藥物聯(lián)用，以及接受治療的受試者的特定疾病的嚴(yán)重程度。
[0131] 與炎癥，免疫疾病，感染和癌癥相關(guān)的疾病和病癥可以本發(fā)明的化合物，組合物和 方法來治療或預(yù)防。
[0132] 本發(fā)明的化合物和組合物可以與其它具有相關(guān)用途的化合物和組合物相結(jié)合，以 預(yù)防和治療目的病癥和疾病，如炎性或自身免疫性疾病，病癥和疾病，包括炎性腸病，類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，過敏性疾病，銀肩病， 過敏性皮炎和哮喘，以及如上所述的病癥。
[0133] 例如，在炎癥或自身免疫（autimmunity)或例如與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的骨損失的治療或 預(yù)防中，本發(fā)明化合物和組合物可與抗炎或止痛劑聯(lián)合使用，諸如阿片激動劑，脂氧合酶抑 制劑，如5-脂氧合酶，環(huán)氧酶抑制劑，抑制劑如如環(huán)氧合酶-2抑制劑，白介素抑制劑，如白 細(xì)胞介素-1抑制劑，NMDA拮抗劑，一氧化氮的抑制劑或一氧化