和N，N-二甲基甲酰 胺二甲基縮醛（25克，210毫摩爾）的混合物在100°C下攪拌1小時(shí)。在冷卻至室溫后，將 混合物真空濃縮，得到油狀殘余物，其直接進(jìn)行下一步驟。
[0267] c)在步驟b中得到的中間體（~37. 2毫摩爾），4-氯苯基肼鹽酸鹽（6. 67克， 37. 2毫摩爾），和K2CO3(K). 3克，74. 4毫摩爾）的混合物的DMF(50mL)溶液在100°C下攪拌 1小時(shí)。在冷卻至室溫后，將混合物用HCl水溶液（200mL)稀釋并用EtOAc (500毫升）萃 取。將有機(jī)層分離，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，并通過快速色譜法（SiO 2,0-10%乙酸乙 酯/二氯甲烷梯度洗脫）純化，得到1-(4-氯苯基）-5-環(huán)丁基吡唑-4-羧酸甲酯（8.3克， 76%產(chǎn)率）。
[0268] d) I-(4-氯苯基）-5-環(huán)丁基吡唑-4-羧酸乙酯（8. 3克，28. 5毫摩爾）和氫氧化 鋰一水合物（3. 6克，85. 6毫摩爾）的混合物的MeOH(25毫升），THF(25毫升），和H2O的溶 液（12mL)中在80°C下攪拌1小時(shí)。在冷卻至室溫后，將混合物用IM HCl水溶液酸化并用 Et0Ac(400毫升）萃取。將有機(jī)層分離，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到1-(4-氯 苯基）-5-環(huán)丁基吡唑-4-羧酸（6. 92克，87 %產(chǎn)率）。
[0269] e)向1-(4-氯苯基）-5_環(huán)丁基吡唑-4-羧酸（4. 0克，14. 4毫摩爾）混合物的 CH2Cl2 (100毫升）溶液中加入草酰氯（3. 78毫升，43. 4毫摩爾）和DMF (0. 06毫升）。在室 溫下2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，再溶于40毫升丙酮中，并加入疊氮化鈉（3. 75mmol 克，57. 8毫摩爾）的(TC H2O溶液（40毫升）。然后加入鹽水（150毫升）和EtOAc (350mL)。 將有機(jī)層分離，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物在100毫升甲苯中在95°C攪拌1 小時(shí)，冷卻至室溫，然后用150毫升6M的HCl水溶液在IKTC處理1小時(shí)。在冷卻至室溫 后，將混合物用稀NH 4OH堿化，并用EtOAc (500毫升）萃取。將有機(jī)層分離，經(jīng)無水硫酸鈉 干燥，真空濃縮，并通過快速色譜純化（二氧化硅，0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脫）， 得到1-(4-氯苯基）-5-環(huán)丁基-吡唑-4-胺（2. 9克，81 %產(chǎn)率）。
[0270] f)在0°C下，（2S)-2_[2-甲基-4-(三氟甲基）咪唑-1-基]丙酸（0.046克，0.21 毫摩爾），1- (4-氯苯基）-5-環(huán)丁基吡唑-4-胺（0. 046克，0. 18毫摩爾）的混合物和吡啶 (0· 072毫升，0· 92暈?zāi)枺┰贑H3CN(1毫升）和EtOAc (1毫升）的溶液中，用1-丙基膦酸環(huán) 酐（50 %的EtOAc溶液，0. 24毫升，0. 4毫摩爾）處理15分鐘，然后用0. 5M鹽酸水溶液淬滅 (10毫升），用飽和NaHCO3水溶液（30mL)中和，并用乙酸乙酯（IOOmL)萃取。將有機(jī)層收集， 經(jīng)無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，并通過反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA的乙腈-H2O作 為洗脫劑），得到了標(biāo)題化合物的TFA鹽。然后將其用飽和NaHCO3水溶液處理，并隨后通過 乙酸乙酯萃取，得到標(biāo)題化合物（0.055克，65%產(chǎn)率）的游離形式。 1H NMR(400MHz，⑶Cl3) δ 7. 93(s, 1Η) ,7. 42 (m, 3H), 7. 27 (m, 3H), 4. 92 (q, J = 7. 3Hz, 1H), 3. 56 (m, 1H), 2. 49 (s, 3H), I. 62 - I. 96 (m, 9H) · MS: (ES) m/z 計(jì)算值 C21H21ClF3N5O [M+H]+452. I,實(shí)測值 452. I.手性 HPLC(Regis Pack CLA-l,cat#793104,25cm x 4.6臟，5微米；洗脫劑：0.1%二乙胺/1卩八， 〇. 7毫升/分鐘）產(chǎn)物分析顯示出對映體之比為48:1。（S)-對映體（主要）具有6. 8分鐘 的保留時(shí)間，（R)-對映體（次要）具有5. 2分鐘的保留時(shí)間。
[0271] 實(shí)施例27
[0272] 這個實(shí)施例闡述了與本發(fā)明的感興趣的化合物相關(guān)的生物活性的評價(jià)。
[0273] 材料和方法
[0274] 細(xì)胞 ,, CCRl表達(dá)的細(xì)胞
[0275] I. 7~Γ~ THP-I細(xì)胞
[0276] THP-I細(xì)胞獲自ATCC(TIB-202)中得到，并在添加了 2mM L-谷氨酰胺，I. 5g/L的 碳酸氫鈉，4. 5克/升葡萄糖，IOmM HEPES，ImM丙酮酸鈉，0. 05%的2-巰基乙醇和10% FBS 的RPMI-1640培養(yǎng)液中懸浮培養(yǎng)。細(xì)胞在5 % C02/95 %空氣，100 %濕度和37°C下生長，并以 1 :5每周傳代培養(yǎng)兩次（細(xì)胞培養(yǎng)的密度范圍為2 X IO5至2 X 10 6個細(xì)胞/mL)，并在I X 10 6 個細(xì)胞/毫升時(shí)收獲細(xì)胞。THP-I細(xì)胞表達(dá)CCRl，并且可以用于CCRl結(jié)合和功能實(shí)驗(yàn)。
[0277] 2.趨化性試驗(yàn)
[0278] 趨化實(shí)驗(yàn)使用5微米孔徑的聚碳酸酯，使用趨化性緩沖液（Hank' s平衡鹽溶 液（HBSS)和1% FBS)的聚乙烯吡咯烷酮涂覆的過濾器，在96孔趨化室（神經(jīng)探針公 司-Neuroprobe ;蓋瑟斯堡，馬里蘭州）內(nèi)進(jìn)行。施用CCRl趨化因子配體（即，MIP-I α， CCL15/白細(xì)胞誘素；R&D系統(tǒng)公司；明尼阿波利斯，明尼蘇達(dá)州）來評價(jià)化合物介導(dǎo)抑制 CCRl介導(dǎo)的迀移。其它趨化因子（即，SDF-I a，R&D系統(tǒng)公司；明尼阿波利斯，明尼蘇達(dá) 州）用作特異性對照。下部腔室裝載有29微升的趨化因子（艮Ρ，為0· InM CCL15/白細(xì)胞 誘素）和不同量的化合物；頂室在20 μ 1內(nèi)含有100000ΤΗΡ-1或單核細(xì)胞。各腔室在37°C 孵育1-2小時(shí)，并采用以每孔5個高倍視野中的直接細(xì)胞計(jì)數(shù)或通過CyQuant試驗(yàn)（分子 探針公司）-一種測定核酸含量和顯微觀察的熒光染色方法，對于下部腔室的細(xì)胞數(shù)目進(jìn) 行定量。
[0279] CCRl抑制劑的鑒定
[0280] 趨化因子的主要功能之一是它們介導(dǎo)趨化因子受體表達(dá)細(xì)胞，如白血細(xì)胞的迀 移的能力。為了證實(shí)目標(biāo)化合物不僅抑制CCRl特異性結(jié)合和信號傳導(dǎo)（至少通過鈣動 員測定法測定的），而且還抑制CCRl介導(dǎo)的迀移，采用了趨化性測定方法。THP-I髓單核 白血病細(xì)胞，這類似于單核細(xì)胞，如新鮮分離的單核細(xì)胞，被用作通過CCRl趨化因子配體 (即，MIP-I a，CCL15/白細(xì)胞誘素）趨化的目標(biāo)。細(xì)胞置于微孔迀移室的頂部隔室，而 MIP-I α (或其他強(qiáng)效CCRl趨化因子配體）和濃度上升的所關(guān)注的化合物的被裝載在下部 腔室中。在沒有抑制劑時(shí)，細(xì)胞將響應(yīng)于趨化因子激動劑迀移到下部腔室；如果化合物抑 制了 CCRl功能，則大部分細(xì)胞將停留在上部腔室。為了確定所關(guān)注的化合物對于CCRl的 親和性以及確認(rèn)其抑制CCRl介導(dǎo)的細(xì)胞迀移的能力，在此趨化分析實(shí)驗(yàn)中在化合物濃度 IX KTltl~IX KT4M范圍內(nèi)滴定抑制活性。在該試驗(yàn)中，化合物的量是變化的；而細(xì)胞數(shù)量 和趨化因子受體激動劑濃度保持不變。趨化性腔室在37°C溫育1-2小時(shí)后，在下部腔室中 的應(yīng)答細(xì)胞通過CyQuant試驗(yàn)（分子探針公司）_ 一種測定核酸含量的熒光染色方法標(biāo)記 進(jìn)行定量，并用Spectrafluor Plus (Tecan公司）測定。用來自GraphPad公司（圣地亞哥， CA)的計(jì)算機(jī)程序Prism計(jì)算IC 5(|值。IC 5(|值是那些化合物抑制50%響應(yīng)于CCRl激動 劑的細(xì)胞數(shù)目所需的濃度。
[0281] 3.體內(nèi)效果
[0282] 破壞性關(guān)節(jié)炎的兔子模型
[0283] 兔 LPS 研宄基本按 Podolin, et al. J. Immunol. 169(11) :6435-6444(2002)中的描 述進(jìn)行。免疫學(xué)雜志.169(11) :6435-6444(2002))。在兩膝蓋處采用LPS(K)納克）關(guān)節(jié) 內(nèi)注射處理雌性新西蘭兔（約2公斤）。所關(guān)注的化合物，如1. 016,（在1 %甲基纖維素中 配制）或載體（1%甲基纖維素配制）以5毫升/千克的劑量，口服給藥兩次（關(guān)節(jié)內(nèi)注射 LPS前2小時(shí)和關(guān)節(jié)內(nèi)注射LPS后4小時(shí)）。LPS注射16小時(shí)后，灌洗膝蓋并進(jìn)行細(xì)胞計(jì) 數(shù)。治療有益效果通過募集到膝關(guān)節(jié)的發(fā)炎滑液的炎癥細(xì)胞數(shù)量的減少來確定。使用所關(guān) 注的化合物治療導(dǎo)致了募集的炎性細(xì)胞的顯著減少。
[0284] b)在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠模型中評價(jià)所關(guān)注的化合物
[0285] 為評價(jià)所關(guān)注的化合物對關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的臨床踝腫脹的效果，進(jìn)行了 一個為 期17天II型膠原蛋白關(guān)節(jié)炎研宄來。大鼠膠原蛋白關(guān)節(jié)炎是多發(fā)性關(guān)節(jié)炎的實(shí) 驗(yàn)?zāi)Ｐ?，已廣泛地用于許多抗關(guān)節(jié)炎劑的臨床前試驗(yàn)（參見Trentham等，J. Exp. Med.146 (3):857-868(1977)，Bendele 等，Toxicologic Pathol. 27:134-142(1999)， Bendele等，Arthritis Rheum. 42:498-506(1999)。這種模式的特點(diǎn)是發(fā)病可靠且發(fā)展強(qiáng) 勁，易于衡量炎癥多關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展，與血管翳形成相關(guān)的顯著軟骨破壞，和輕度至中度的骨 吸收和骨膜骨增生。
[0286] 雌性Lewis大鼠（約為0. 2千克）用異氟燒麻醉，并在這17天研宄中的第0天和 第6天在尾巴的基部和背部的兩個點(diǎn)注射含有2mg/mL牛II型膠原蛋白的弗氏不完全佐 劑。從第〇天直到第17天每日以皮下方式給藥有效劑量的所關(guān)注的化合物。用卡尺測量 踝關(guān)節(jié)直徑，和減少關(guān)節(jié)腫脹被作為功效的量度。
[0287] 皮膚病的小鼠模型
[0288] 本發(fā)明的化合物可以在惡唑酮誘導(dǎo)的皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)的小鼠模型中評估。簡 言之，將8-10周齡的BALB/c小鼠在第0天用惡唑酮的1 %乙醇溶液在其剃毛腹部局部敏 化。局部敏華后第6天，恰在右耳局部施用0. 5%噁唑酮的乙醇溶液之前以及4小時(shí)后，口 服給予小鼠載體或劑量漸增的本發(fā)明化合物。翌日（第7天），使用卡尺測量耳厚度。相比 載體處理的對照例，用化合物處理的動物的耳腫脹顯著減少，這表明化合物減少惡唑酮誘 導(dǎo)的皮膚過敏。
[0289] 哮喘小鼠模型
[0290] 本發(fā)明的化合物可以在變應(yīng)性哮喘的小鼠模型中來評估。通過在第0天和第10 天用明礬佐劑的OVA敏化8-10周齡BALB/c小鼠以誘導(dǎo)鼠哮喘。在第20天，對小鼠鼻內(nèi)施 用PBS配制的OVA從而引發(fā)呼吸道炎癥。從第20天開始持續(xù)到第23天，采用載體或劑量 增加的本發(fā)明的化合物處理各組消暑。在鼻內(nèi)施用OVA后的第23天分析動物的支氣管肺 泡灌洗（BAL)中的細(xì)胞浸潤物。相對于載體處理的小鼠，BAL白細(xì)胞數(shù)顯著降低，這表明所 述化合物在這一模型是有效的。
[0291] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的小鼠模型
[0292] 本實(shí)施例描述了用于評估CCRl拮抗劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)的功效的方法。 雌性NZB/W FI小鼠在6個月時(shí)自發(fā)開始SLE樣病理，其特征是蛋白尿，血清自身抗體，腎小 球腎炎，和最終死亡。三個系列，每組包括20只小鼠的NZB/W FI小鼠組進(jìn)行了如下CCRl拮 抗功效測試：一個系列的小鼠在斷奶后立刻額外接受磷酸鹽緩沖液（PBS)和0. 5%的Tween 腹膜內(nèi)注射（i.P.)，之后進(jìn)行不同的給藥方案。第二系列包括接受不同劑量的CCRl拮抗 劑的小鼠組，在斷奶后立刻在腹膜內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，口服給藥，或通過任何其他的施 用模式，然后進(jìn)行不同的給藥方案。第三個系列的小鼠，作為陽性對照，在斷奶后立刻給予 抗-ILlO抗體處理，然后進(jìn)行不同的給藥方案。根據(jù)最終死亡，腎組織學(xué)，血清抗體水平，蛋 白尿等方面監(jiān)測疾病的發(fā)展。
[0293] 癌癥的小鼠模型
[0294] 本實(shí)施例描述了一個用于評估CCRl拮抗劑對于惡性腫瘤的治療功效的方法。正 常小鼠品系移植良好表征的各種不同的小鼠腫瘤細(xì)胞系，包括已轉(zhuǎn)染了 OVA因而能夠容易 地評估接種OVA以后腫瘤特異性抗原反應(yīng)的小鼠胸腺瘤EL4。對于任一這些腫瘤模型的三 個系列小鼠組的CCRl拮抗劑功效如下進(jìn)行測試：一系列的小鼠在腫瘤移植后立刻另外接 受腹膜內(nèi)注射PBS和吐溫0. 5%，然后進(jìn)行不同的給藥方案。第二系列包括在腫瘤移植后立 刻在腹膜內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，口服給藥，或通過任何其他的施用模式，然后進(jìn)行不同的 給藥方案施用不同劑量的CCRl拮抗劑的小鼠組，。第三個系列的小鼠，作為陽性對照，包括 在腫瘤移植后立刻腹膜內(nèi)施用抗IL-4抗體，抗IFNG抗體，IL-4,或TNF，然后進(jìn)行不同的給 藥方案的組構(gòu)成。通過腫瘤的生長與消退監(jiān)測功效。在OVA轉(zhuǎn)染的EL4胸腺瘤模型的情況 下，溶細(xì)胞OVA特異性應(yīng)答可通過體外用OVA刺激引流淋巴結(jié)細(xì)胞，并在72小時(shí)測量抗原 特異性的細(xì)胞毒性測定。
[0295] 牛皮癬的小鼠模型
[0296] 本實(shí)施例描述了一個用于評估CCRl拮抗劑抗銀肩病療效的方法。牛皮癬的嚙 齒動物模型可以通過靜脈內(nèi)轉(zhuǎn)移純化的從BALB/c小鼠的脾臟得到的T細(xì)胞（設(shè)定為 ⑶45Rbhi T細(xì)胞）入免疫缺陷受體CB. 17SCID/SCID小鼠來獲得。轉(zhuǎn)化8周后，在小鼠的 耳朵，腳和尾部形成發(fā)紅，腫脹，和皮膚損傷的那些類似人類牛皮癬的癥狀。三個系列的小 鼠組，每組包括10-15只CB. 17SCID/SCID小鼠，注射純化的⑶45Rbhi T細(xì)胞。一個系列的 小鼠在初始細(xì)胞轉(zhuǎn)移后額外腹膜內(nèi)注射磷酸鹽緩沖液（PBS)和0. 5% Tween，然后進(jìn)行不 同的給藥方案。第二系列包括在初始細(xì)胞轉(zhuǎn)移后立刻在腹膜內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，口服 給藥，或通過任何其他的施用模式接受不同劑量的CCRl拮抗劑，然后進(jìn)行不同的給藥方案 的小鼠組，。第三個系列的小鼠，作為陽性對照，包括在初始細(xì)胞轉(zhuǎn)移后用抗體處理或者用 IL-12, IL-4, IFNG，或腫瘤壞死因子，或者細(xì)胞因子IL-10處理，然后進(jìn)行不同的給藥方案 的組。細(xì)胞轉(zhuǎn)移3個月后監(jiān)測動物的銀肩病樣病變發(fā)展。
[0297] 炎性腸病小鼠模型
[0298] 所述MDRla敲除小鼠，其缺乏P-糖蛋白基因，在無特定病原體條件下自發(fā)形成結(jié) 腸炎。這些動物的病理學(xué)已被表征為類似于在人類潰瘍性結(jié)腸炎Thl型T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。 疾病一般在出生后大約8-10周形成。然而，疾病出現(xiàn)的年齡和最終的滲透率水平在不同的 動物設(shè)施之間往往差異很大。在使用MDRla敲除小鼠的研宄中，可以根據(jù)給藥的時(shí)間來預(yù) 防性或治療性地評價(jià)CCRl拮抗劑。將所關(guān)注化合物以對化合物合適的方式施用給雌性小 鼠 （η = 34)，例如以有效劑量通過皮下方式每日給藥。這項(xiàng)研宄評估IBD相關(guān)生長發(fā)育遲 緩，并為肛門排出物和刺激進(jìn)行評分。減少肛門排出物和刺激或抑制IBD有關(guān)生長發(fā)育遲 緩表明一個化合物對此適應(yīng)癥的功效。
[0299] 實(shí)體腫瘤的小鼠模型
[0300] 小鼠 RENCA腫瘤模型準(zhǔn)確模擬成人腎細(xì)胞癌的進(jìn)展（尤其是自發(fā)轉(zhuǎn)移到肺的）并 作為實(shí)體瘤模型。Balb/c 6-8周齡雌性小鼠在腎囊下接種約5e5RENCA細(xì)胞（小鼠腎腺癌； ATCC目錄號CRL-2947)，經(jīng)過22天觀察到腎腫瘤生長，早在第15天觀察到肺轉(zhuǎn)移。從腫瘤 植入時(shí)用載體或本發(fā)明化合物給予動物，例如每日皮下施用從而監(jiān)測對于原發(fā)性生長的影 響，或在稍后的時(shí)間（例如7天），以監(jiān)測化合物對于轉(zhuǎn)移的效果。原發(fā)腫瘤區(qū)域使用機(jī)械 卡鉗每周測量兩次。腫瘤體積由式V = pab2/6計(jì)算，其中a是最長直徑，b是垂直于a的 次最長直徑。腫瘤體積或轉(zhuǎn)移的發(fā)病率降低，表明在化合物在此適應(yīng)癥中的功效。
[0301] 炎癥的小鼠模型
[0302] 通過施用3%巰基乙酸鹽進(jìn)入腹膜誘導(dǎo)腹膜炎癥的方法是本領(lǐng)域公知。在施用巰 基乙酸鹽后，免疫細(xì)胞迅速涌入到該位點(diǎn)，主要是CCRl軸承（bearing)中性粒細(xì)胞，在24 小時(shí)導(dǎo)致局部炎癥。對腹膜滲出液進(jìn)行采樣，并評估細(xì)胞數(shù)量和組分，以確定在巰基乙酸鹽 施用之前，期間或之后先前給藥的目標(biāo)化合物的抗炎特性。
[0303] 表1中（如下）提供了本文所述的代表性的化合物的結(jié)構(gòu)和活性。如下提供的活 性用于如上所述的趨化性試驗(yàn)：+，10 yM>IC 5Q>100nM ;++，IC 5Q〈100nM。
[0304] 表1
[0305]
[0306]
[0307]
[0308]
[0309]
F
[0310]

【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其特征在于，所述化合物如下式（I)所示：式中： 每一個A獨(dú)立地選自N和CH; X和Z獨(dú)立地選自下組： (i) 單環(huán)或稠合雙環(huán)芳基和雜芳基，其中雜芳基具有1-4個選自N、0和S的雜原子作 為環(huán)成員； (ii) 選自環(huán)烷烴和雜環(huán)烷烴的單環(huán)四元、五元、六元或七元環(huán)，其中所述的雜環(huán)烷烴環(huán) 具有1-3個選自N、0和S的雜原子作為環(huán)成員； 其中（i)和（ii)中的每一個環(huán)任選地被1-5個選自下組的取代基取代：鹵素、CN、(V8 烷基、C3_8環(huán)烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、Ci_8 鹵代烷基、Ci_8羥烷基、-ORa、-C02Ra、-S02Ra、-NRaR b、-C0NRaRb、芳基、5-或6-元雜芳基，和3-、4-、5_或6元雜環(huán)烷徑，其中作為雜芳基和雜環(huán) 烷烴環(huán)的環(huán)頂點(diǎn)的雜原子選自N、0和S，其中，所述取代基的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基和 雜環(huán)烷烴部分任選地被1-3個Ra進(jìn)一步取代，以及任選地，在相鄰的環(huán)頂點(diǎn)的兩個取代基 相連接形成另一個5元或6元環(huán)，所述的環(huán)是飽和的，不飽和的或者是芳族環(huán)，具有選自C、 0、N和S的環(huán)頂點(diǎn)； R3選自：H、鹵素、CN、Ci_8烷基、C3_8環(huán)烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、Ci_8鹵代烷基、Ci_8羥烷 基、-0Ra、-C02Ra、-NRaRb、-C0NRaRb、芳基、5-或6-元雜芳基，和3-、4-、5_或6元雜環(huán)烷烴， 其中作為雜芳基和雜環(huán)烷烴環(huán)的環(huán)頂點(diǎn)的雜原子選自N、0和S，其中R3的烷基，環(huán)烷基，芳 基，雜芳基和雜環(huán)烷烴部分任選地進(jìn)一步被1-3個Ra取代； R4選自H、-ORa和任選地被-0R3或-NRaRb取代的Ci_8烷基；或者R4與X結(jié)合形成雙環(huán) 桐環(huán)體系； 每個1^和Rb獨(dú)立地選自下組：氣、羥基、鹵素、氛基、Ci_8烷基、Ci_8烷氧基、C代 烷基、〇3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基烷基、氨基、Ci_8烷基氨基、二-ci_8烷基氨基、羧酰胺、羧基CH 烷基酯、羧酸、和-SOfCg烷基， 或其任何鹽、溶劑合物、水合物、N-氧化物或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：式中， A1是N或C(R5); A2是N或C(R7); R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自下組：H、鹵素、CN、Ci_8烷基、C3_8環(huán)烷基、C2_8烯基、C2_8 炔基、(V8鹵代烷基、C卜8羥烷基、-ORa、-C02Ra、-NRaRb、-C0NRaRb、芳基、5-或6-元雜芳基，和 3-、4-、5_或6元雜環(huán)烷烴，其中作為雜芳基和雜環(huán)烷烴環(huán)的環(huán)頂點(diǎn)的雜原子選自N、0和S， 其中R5、R6、R7和R8的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷烴部分任選地被1-3個R a進(jìn)一步 取代；以及任選地，R4和R 5、R4和R8、或R5、R6、R 7和R8的相鄰成員互相連接形成另一個5-或 6-元環(huán)，所述的環(huán)是飽和的，不飽和的或者是芳族環(huán)，具有選自C、0、N和S的環(huán)頂點(diǎn)； 或者是藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑合物，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體物或N-氧化物。3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R8不為H。4. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：式中， R1和R2各自獨(dú)立地選自下組：H、鹵素、CN、C i_8烷基、C 3_8環(huán)烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基、C i_8 鹵代烷基、Q_8羥基烷基、-OR a、-C02Ra、-S02Ra、-NR aRb、-C0NRaRb，和 3_，4_，5-或 6 元雜環(huán)烷 烴，其中作為雜環(huán)烷烴環(huán)的環(huán)頂點(diǎn)的雜原子選自N、0和S，且R1和R 2中的烷基，環(huán)烷基，和 雜環(huán)烷烴部分任選地被1-3個Ra進(jìn)一步取代。5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，各個R1和R2獨(dú)立地選自下組：H、鹵素、CN、 (V 8烷基、C卜8烷氧基、-CO 2Ra和-SO 2Ra。6. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，R4是CH 3。8. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述具有N、A 1和A 2作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)部分 選自下組：9. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述具有N、A 1和A 2作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)部分 選自下組：式中， R1和R2各自獨(dú)立地選自下組：H、鹵素、CN、Ci_8烷基、C 3_8環(huán)烷基、C2_8烯基、C2_ 8炔基、 (V8鹵代烷基、C 卜8羥基烷基、-OR a、-C02Ra、-S02Ra、-NR aRb、-C0NRaRb，和 3_，4_，5-或 6 元雜環(huán) 烷烴，其中，作為雜環(huán)烷烴環(huán)的環(huán)頂點(diǎn)的雜原子選自N，0和S，以及R1和R2之中的烷基、環(huán) 烷基，和雜環(huán)烷烴部分任選地被1-3個Ra進(jìn)一步取代；以及 R7是H或C1，和R8是任選地被1或2個R a取代的C i_8烷基。10. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：式中R1是C1或F ;R 3選自下組：C u烷基、C u鹵代烷基、C u羥基烷基，其中R 3的烷基 部分任選地進(jìn)一步被1-3個Ra取代；且其中R 7和R 8未共同形成環(huán)。11. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：12. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，所述化合物由如下式所示：13. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：14. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：其中，下標(biāo)n是0或1。15. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：其中，R1是C1或F。16. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：17. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物由以下結(jié)構(gòu)表示：18. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：19. 如權(quán)利要求1-14、16、17或18所述的化合物，其特征在于，R 3是C i_8烷基。20. -種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué) 上可接受的助劑或載體。21. -種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有如權(quán)利要求2所述的化合物和藥學(xué) 上可接受的助劑或載體。22. -種治療CCR1介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其特征在于，所述方法包括給需要的對 象施用治療有效量的如權(quán)利要求2所述的化合物。23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述CCR1介導(dǎo)的疾病或病癥是炎性病癥。24. 如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述CCR1介導(dǎo)的疾病或病癥是免疫調(diào)節(jié) 性疾病。25. 如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述CCR1介導(dǎo)的疾病或病癥選自：移植 排斥、皮炎、濕瘆、蕁麻瘆、血管炎、炎性腸病、食物過敏、哮喘、阿爾茨海默氏病、帕金森氏 病、銀肩病、紅斑狼瘡、中風(fēng)、再狹窄和腦脊髓炎。26. 如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述CCR1介導(dǎo)的疾病或病癥選自：類風(fēng) 濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤和骨質(zhì)疏松癥。27. 如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述的給藥是經(jīng)口、腸胃外、直腸、透皮、 舌下、經(jīng)鼻或局部。28. 如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述化合物與抗炎劑、止痛劑、抗增殖劑、 代謝抑制劑、白細(xì)胞迀移抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合施用。
【專利摘要】本發(fā)明提供化合物作為CCR1的有效拮抗劑，具有體內(nèi)抗炎活性。所述的化合物通常為二唑酰胺衍生物，可用于治療CCR1介導(dǎo)疾病的藥物組合物和方法中，且在識別競爭性CCR1拮抗劑的試驗(yàn)中用作對照。
【IPC分類】C07D249/06
【公開號】CN104918921
【申請?zhí)枴緾N201380067710
【發(fā)明人】陳曦, D·R·德拉戈利, 樊平臣, J·C·賈因, 李延?xùn)|, J·P·鮑爾斯, V·馬拉索恩, S·普那, 田中裕子, 張朋烈
【申請人】凱莫森特里克斯股份有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2013年12月20日
【公告號】CA2894715A1, EP2935227A2, US9169248, US20140179733, WO2014100735A2, WO2014100735A3