氮的合成抑制劑，非留體抗 炎劑，或細胞因子抑制抗炎劑，例如與如對乙酰氨基酚，阿司匹林，可待因，芬太尼，布洛芬， 吲哚美辛，酮咯酸，嗎啡，萘普生，非那西丁，吡羅昔康，留體止痛劑，舒芬太尼，蘇林酸，替尼 達普，等等的化合物聯(lián)用。同樣，本發(fā)明的此化合物和組合物可以與上面列出的鎮(zhèn)痛劑；增 效劑如咖啡因，H2拮抗劑（例如，雷尼替?。谆栌?，鋁或鎂的氫氧化物；減充血劑，如 苯腎上腺素，苯丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，腎上腺素，萘甲唑啉，賽洛唑啉，六氫脫氧麻黃 鹼，或左旋脫氧麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥如可待因，二氫可待因酮，咳美芬，咳必清，或右美沙芬；利 尿劑；和鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜抗組胺藥聯(lián)合使用。
[0134] 同樣地，本發(fā)明的化合物和組合物可以與那些在疾病或病癥的治療，預(yù)防，抑制 或改善中使用的其他藥物結(jié)合使用，本發(fā)明的化合物和組合物對這些疾病或病癥是有用 的。這類其它藥物可以通過某種途徑，并以常規(guī)用量，與本發(fā)明的化合物或組合物同時或 順序地施用。當(dāng)本發(fā)明的化合物或組合物被與一種或多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選的 藥物組合物除了本發(fā)明的化合物或組合物外還含有這類其他藥物。因此，本發(fā)明的藥物 組合物包括那些除了本發(fā)明的化合物或組合物還含有一種或多種其它活性成分或治療劑 的。可以與本發(fā)明的化合物或組合物進分開給藥或在同一藥物組合物中聯(lián)用的其他治療 劑的實例包括但不限于：(a) VLA-4拮抗劑，（b)皮質(zhì)類固醇，如倍氯米松，甲基強的松龍， 倍他米松，強的松，強的松龍（prenisolone)，地塞米松，氟替卡松，氫化可的松，布地奈 德，曲安西龍，沙美特羅，沙美特羅，沙丁胺醇，福美雷司；(c)免疫抑制劑如環(huán)孢素（環(huán)孢 素 A，Sandimmune?，Neoral? )，他克莫司（FK-506, Prograf? )，雷帕霉素（西羅莫司， Rapamune? )，托伐替尼(Xeljanz?)和其他FK-506型免疫抑制劑，和霉酚酸酯，例如，霉 酚酸酯(CellCept?); (d)抗組胺藥（H1-組胺拮抗劑），如溴苯吡胺，撲爾敏，二氯苯吡胺， 曲普利啶，氯馬斯汀，苯海拉明，二苯拉林，曲吡那敏，羥嗪，甲地嗪，異丙嗪，異丁嗪，阿扎他 定，賽庚啶，安他挫啉，非尼拉敏，喃啶胺，阿司咪挫，特非那定，氯雷他定，西替利嘆，非索非 那定，脫羧氯雷他定等；（e)非留體抗哮喘藥（例如，特布他林，奧西那林，非諾特羅，異他 林，沙丁胺醇，比托特羅和吡布特羅），茶堿，色甘酸鈉，阿托品，異丙托溴銨，白三烯拮抗劑 (例如，扎魯司特，孟魯司特，普侖司特，伊拉司特，泊比司特和SKB-106, 203)，白三烯生物 合成抑制劑（齊留通，Bay-1005) ;(f)非甾體抗炎藥（NSAIDS)，諸如丙酸衍生物（例如阿明 洛芬，苯惡洛芬，布氯酸，卡洛芬，芬布芬，非諾洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬， 酮洛芬，咪洛芬，萘普生，奧沙普秦，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸和硫惡洛芬），乙 酸衍生物（例如，吲哚美辛，阿西美辛，阿氯芬酸，環(huán)氯茚酸，雙氯芬酸，芬氯酸，芬克洛酸， 芬替酸，呋羅芬酸，異丁芬酸，伊索克酸，奧品酸（oxpinac)，舒林酸，硫平酸，甲苯酰吡啶乙 酸，齊多美辛和佐美酸），芬那酸衍生物（如氟滅酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，尼氟酸和托芬 那酸），聯(lián)苯羧酸衍生物（例如，二氟尼柳和氟苯柳），昔康類（例如，異惡噻酰胺，吡羅昔 康，舒多昔康和替諾昔康），水楊酸酯（例如，乙酰水楊酸和柳氮磺吡啶）和吡唑啉酮（例 如，阿扎丙宗，苯派龍（bezpiperylon)，非普拉宗，莫非保松，輕布宗和保泰松）；（g)環(huán)氧合 酶-2(C0X-2)抑制劑如塞來考昔(Celebrex?)和羅非昔布(Vioxx?); (h)磷酸二酯酶IV型 (PDE IV)抑制劑；（i)金化合物如金諾芬和金硫葡萄糖；（j)依那西普(EnbrdK)，（k)抗體 療法，如奧索科龍（orthoclone) (0KT3)，達利珠單抗(Zenapax?)，巴利昔單抗(Simulect?) 和英夫利昔單抗(Remicade?)，阿達木單抗(Humira?)，戈利木單抗(Simponi?)，利妥昔 單抗(1^11?^1?)，托珠|丫|.抗(八咖111^1<) (1)趨化因子受體，尤其是CCR5, CXCR2, CXCR3， CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CRl和CXCR6的其它拮抗劑；(m)潤滑劑或潤滑劑，如凡士林和 羊毛脂，（η)角質(zhì)層分離劑（例如，他扎羅汀），（〇)維生素 D3衍生物，例如，卡泊三烯或卡 泊三醇(Dovonex?), (ρ)光化學(xué)療法（PUVA)，（q)地蒽酷（Drithrocreme?)，（r)阿維 A 酯 (Tegison?)和異維A酸和（s)多發(fā)性硬化治療劑，如干擾素 β-1β (Betaseron?)，干擾素 (β-Ι a (Avonex?),硫挫嗓呤(Imurek?, Imuran?),醋酸格拉替雷(Capoxone?)，糖皮質(zhì) 激素（例如，潑尼松龍）和環(huán)磷酰胺；（t)DMARDS，如甲氨蝶呤和來氟米特；(u)其它化合物， 如5-氨基水楊酸及其前藥；羥氯喹；D-青霉胺；抗代謝物如硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤和甲氨 蝶呤；DNA合成抑制劑，如羥基脲和微管干擾物如秋水仙堿和蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐 米(Vclcade?).本發(fā)明的化合物與第二活性成分的重量比可以改變，這取決于每種成分的 有效劑量。一般地，采用各自的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物與NSAID混合時， 本發(fā)明的化合物與所述NSAID的重量比通常為約1000 :1至約1 :1000,優(yōu)選地約200 :1至 約1 :200。本發(fā)明化合物和其它活性成分的組合通常也在上述范圍內(nèi)，但在每種情況下，應(yīng) 當(dāng)使用各自的有效劑量的活性成分。
[0135] IV.實施例
[0136] 以下實施例用于闡述，而非限制所要求的發(fā)明。
[0137] 下面所用的試劑和溶劑可從商業(yè)來源獲得例如Aldrich化學(xué)公司（密爾沃基，威 斯康星州，美國）。 1H-NMR記錄在Varian Mercury 400MHz NMR波譜儀。相對于TMS的顯 著峰被以表列的順序：多重性（s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰）和質(zhì)子 數(shù)提供。質(zhì)譜結(jié)果報告為質(zhì)量過充的比率，接著是各離子（在括號中）的相對豐度。在表 中，含有最常見的原子同位素的M+H離子記錄為一個單一的m/e值（或，如上所述，MH)。同 位素模式在所有情況下對應(yīng)于所期望的結(jié)構(gòu)式。電噴霧電離（ESI)質(zhì)譜分析使用惠普MSD 電質(zhì)譜儀進行，使用配備了 Agilent Z0RBAXSB-C18, 2. 1X50毫米，5 μ柱用于樣品遞送的 HP1100HPLC。通常，分析物以0. 1毫克/毫升濃度溶解于甲醇中并且向質(zhì)譜儀注入1微升 和輸送溶劑，質(zhì)譜儀從100到1500道爾頓之間掃描。所有的化合物可以在正ESI模式進行 分析，使用含1 %甲酸的乙腈/水作為傳遞溶劑。下面提供的化合物也可以用負ESI模式分 析，使用在乙腈/水中的2mM的乙酸銨作為遞送系統(tǒng)。
[0138] 以下縮寫用于實施例和整個本發(fā)明的描述：HPLC，高壓液相色譜法；DMF，二甲基 甲酰胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃；EtOAc，乙酸乙酯；BOC 2O,二叔丁基二碳酸酯或BOC 酐；HPLC，高壓液相色譜法；DIPEA，二異丙基乙胺；HBTU，0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N'， Ν' -四甲基脲六氟磷酸鹽；DPPF，1，1' -雙（二苯基膦基）二茂鐵；Pd2(dba) 3,三（二亞芐 基丙酮）二鈀（〇) ;DIPEA，二異丙基乙胺；DMP，鄰苯二甲酸二甲酯；Me，甲基；Et，乙基；DCM， 二氯甲烷。
[0139] 本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物可以按如下所述，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種反應(yīng)來 合成。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將認識到，其它方法可用于合成本發(fā)明的目標(biāo)化合物，且該文件 的主體中所描述的方法并不面面俱到，但是確實提供廣泛適用而且實用的制備感興趣的化 合物的路線。
[0140] 本專利所要求保護的某些分子可以以不同的對映體和非對映異構(gòu)形式存在，并且 這些化合物的所有這樣的變體均被要求保護。
[0141] 本文中用于合成關(guān)鍵化合物的實驗步驟的詳細描述從而得到由所述物理數(shù)據(jù)識 另IJ，且通過與它們相關(guān)的結(jié)構(gòu)描述的分子。
[0142] 本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員也將認識到，在有機化學(xué)的標(biāo)準處理后的程序中，經(jīng)常使 用酸和堿。在該專利中所述的實驗程序中，如果它們具有必要的固有酸度或堿度，有時會產(chǎn) 生母體化合物的鹽。 實施例
[0143] 實施例1:2-[4_氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]-N-[l_(4-氟苯 基）-5-甲基吡唑-4-基]乙酰胺的合成
[0144] 廠
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[0145] 向 I-(4-氟苯基）_5_ 異丙基P比挫-4-胺（0· 03g, 0· 16mmol)的 DMF 溶液（1.0 mL) 中加入2-[4_氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]乙酸（0.038g，0. 16mmol))，隨后 加入二異丙基乙胺（0. 042g，0. 32mmol)和HATU(0. 067g，0. 18mmol)。在室溫下攪拌1小 時后，將反應(yīng)物用水稀釋，水層用乙酸乙酯（2X5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌， 干燥（Na 2SO4)，過濾，并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到標(biāo)題化合物，為白色固體（0. 02g，0. 048mmol，30 % )。 屮匪1?(4001〇^，〇0(：13)6 7.93(8，1!1)，7.37((1(1，了 = 8.9,4.7取，1!1)，7.26((1，了 = 0. 4Hz, 2H), 7. 18 (dd, J = 8. 9, 8. 1Hz, 2H), 4. 94 (s, 2H), 2. 39 (s, 3H), 2. 16 (s, 3H) ；MS: (ES) m/z 計算值 C17H14ClF4N5O[M+H]+416. 1，實測值 416. 0·
[0146] 實施例2:N-[l-(4-氟苯基）-5-甲基吡唑-4-基]-2_[2-甲基-4-(三氟甲基） 咪唑-1-基]丙酰胺的合成
[0147]
[0148] 向 1-(4-氟苯基）-5-甲基吡唑-4-胺（0. 03g，0. 16mmol)的 DMF 溶液（LOmL)中 加入2-[2_甲基-4-(三氟甲基）咪唑-1-基]丙酸（0.035g，0. 16mmol)，隨后加入二異丙基 乙胺（0. 042g，0. 32mmol)和HATU(0. 067g，0. 18mmol)。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)物用 水稀釋，水層用乙酸乙酯（2 X 5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥（Na2SO4)，過濾， 并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1% TFA的乙腈-H2O作為 洗脫劑），得到標(biāo)題化合物，為白色固體（〇.〇15g，0.03811111101,24%).? NMR(400MHz，CDCl3) δ 8. 93 (s, 1H), 7. 93 (s, 1H), 7. 81 (d, J = I. 3Hz, 1H), 7. 42 - 7. 32 (m, 2H), 7. 24 - 7. 14 (m, 2H), 5. 35 (q, J = 6. 8Hz, 1H), 2. 48 (s, 3H), 2. 19 (s, 3H), I. 86 (d, J = 7. 0Hz, 3H)； MS: (ES)m/z 計算值 C18H17F4N5O[M+H]+396. 1，實測值 396. I.
[0149] 實施例3:-[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-I-基]-N_[5-乙基-I-(4-氟 苯基）吡唑-4-基]乙酰胺的合成
[0150]
[0151] 向5-乙基-1-(4-氟苯基）吡唑-4-胺（0· 02g，0· Immol)的DMF溶液（L 0毫 升）中加入2-[4_氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]乙酸（0.024g，0. lOmmol)，隨 后加入二異丙基乙胺（0. 042g，0. 32mmol)和HATU(0. 045g，0. 12mmol)。在室溫下攪拌1小 時后，將反應(yīng)物用水稀釋，水層用乙酸乙酯（2X5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌， 干燥（Na 2SO4)，過濾，并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到標(biāo)題化合物，為白色固體（0. 015g，0. 035mmol，35% ). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 97 (s, 1Η), 7. 92 (s, 1Η), 7. 40 - 7. 31 (m, 2Η), 7. 17 (dd, J = 8. 9, 8. ΙΗζ, 2Η), 4. 93 (s, 2Η), 2. 56 (q, J = 7. 6Hz, 2Η), 2. 39 (s, 3Η), L 〇1 (t, J = 7. 6Hz, 3Η)； MS: (ES)m/z 計算值 C18H16ClF4N5O[Μ+Η]+430. 1，實測值 430. 0·
[0152] 實施例4:2-[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]-Ν-[1_(4-氟苯 基）-5-異丙基吡唑-4-基）乙酰胺的合成
[0153]
[0154] 向 1-(4-氟苯基）-5-異丙基吡唑-4-胺（0. 035g，0. 16mmol)的 DMF 溶液（LOmL) 中加入2-[4_氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]乙酸（0.039g，0. 16mmol)，隨后 加入二異丙基乙胺（0. 042g，0. 32mmol)和HATU(0. 073g，0. 19mmol)。在室溫下攪拌1小 時后，將反應(yīng)物用水稀釋，水層用乙酸乙酯（2X5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌， 干燥（Na 2SO4)，過濾，并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到標(biāo)題化合物，為白色固體（0. 020g，0. 045mmol，28% ). 1H MMR(400MHz，CDCl3)S7.99(t，J = 0.5Hz，lH)，7.74(s，lH)，7.35 - 7.24(m，2H)，7.20-7. 11 (m，2H)，4· 92 (s，2H)，3· 02 - 2· 90 (m，1H)，2· 39 (s，3H)，δ I. 13 (d，J = 7. 2Hz，6H); MS: (ES)m/z 計算值 C19H18ClF4N5O[M+H]+444. 1，實測值 443. 9·
[0155] 實施例5:2-[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]-Ν-[1-(4-氟苯 基）-5-苯基吡唑-4-基]乙酰胺的合成
[0156]
[0157] 向 1-(4-氟苯基）-5-苯基吡唑-4-胺（0. 03g，0. 12mmol)的 DMF 溶液（I. 0 毫 升）中加入2-[4_氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]乙酸（0· 024g，0· 12mmol)，隨 后加入異丙基乙胺（〇. 031g，0. 24mmol)和HATU(0. 055g，0. 14mmol)。在室溫下攪拌1小 時后，將反應(yīng)物用水稀釋，水層用乙酸乙酯（2X5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌， 干燥（Na 2SO4)，過濾，并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到標(biāo)題化合物，為白色固體（0. 020g，0. 045mmol，28% ). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 29 (s, 1H) , 7. 55 (s, 1H) , 7. 44 - 7. 34 (m, 3H) , 7. 22 -7· 14 (m, 2Η)，7· 07 - 6· 93 (m, 4Η)，4· 86 (s, 2Η)，2· 29 (s, 3Η) ;MS: (ES) m/z 計算值 C22H16ClF4N5O [Μ+Η]+478· 1，實測值 477. 8·
[0158] 實施例6: N- [I- (4-氟苯基）-5-異丙基吡唑-4-基]-2- [2-甲基-4-(三氟甲基） 咪唑-i-基]丁酰胺的合成
[0159]
[0160] 向 1-(4-氟苯基）-5-異丙基吡唑-4-胺（0. 03g，0. 14mmol)的 DMF 溶液（1.0 mL) 加入2-[2_甲基-4-(三氟甲基）咪唑-1-基]丁酸（0.032g，0. 14mmol)，隨后加入二 異丙基乙胺（〇. 〇42g，0. 32mmol)和HATU(0. 057g，0. 15mmol)。在室溫下攪拌1小時后， 將反應(yīng)物用水稀釋，水層用乙酸乙酯（2X5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥 (Na 2SO4)，過濾，并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA 的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到標(biāo)題化合物，為白色固體（0. 015g，0. 034mmol，25 % ). 1H MMR(400MHz，CDCl3)S7.85(s，lH)，7.47(q，J=1.2Hz，lH)，7.34 - 7.24(m，2H)，7.21- 7. 11 (m, 2H), 6. 98 (s, 1H), 4. 65 (dd, J = 10.1 , 5. 3Hz, 1H), 3. 00 - 2. 88 (m, 1H), 2. 49 (ddd, J =14. 4, 7· 4, 5. 3Hz, 1H)，2· 45 (s, 3H)，2· 13 - 2· 00 (m, 1H)，I. 11 - 0· 97 (m, 9H) ;MS: (ES) m/z 計算值 C21H23F4N5O [Μ+Η]+438. 2,實測值 438. 0·
[0161] 實施例7:N-[I-(4-氟苯基）-5-異丙基吡唑-4-基]-2-[2-甲基-4-(三氟甲基） 咪唑-1-基]丙酰胺的合成
[0162]
[0163] 向 1-(4-氟苯基）-5-異丙基吡唑-4-胺（0· 03g，0· 14mmol)的 DMF 溶液（1.0 mL) 加入2-[2_甲基-4-(三氟甲基）咪唑-1-基]丙酸（0.03g，0. 14mmol)，隨后加入二異丙基 乙胺（0. 042g，0. 32mmol)和HATU(0. 057g，0. 15mmol)。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)物用 水稀釋，水層用乙酸乙酯（2 X 5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥（Na2SO4)，過濾， 并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA的乙腈-H2O作為洗 脫劑），得到標(biāo)題化合物，為白色固體（〇. 〇145g, 0. 034mmol, 25% ). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 92 (d, J = 0. 6Hz, 1Η), 7. 46 (q, J=l. 2Hz, 1Η), 7. 33 - 7. 24 (m, 2Η), 7. 21 -7. 11 (m, 2Η), 6. 63 (s, 1Η), 4. 92 (q, J = 7. 3Hz, 1Η), 2. 93 (m, 1Η), 2. 49 (s, 3Η), L 89 (d, J = 7· 3Hz, 3Η), I. 04(dd, J = 10. 3, 7· 2Hz, 6Η) ;MS: (ES)m/z 計算值 C2(iH21F4N50[M+H]+424. 2,實 測值424. 0.
[0164] 實施例8:2-[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]-N-[l_(4-氟苯 基）-5-異丙基吡唑-4-基]丁酰胺的合成
[0165]
[0166] 向 1-(4-氟苯基）-5-異丙基吡唑-4-胺（0. 03g, 0. 14mmol)的 DMF 溶液（1.0 mL) 加入2-[-4_氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]丁酸（0.03g，0. 14mmol)，隨后加 入二異丙基乙胺（〇. 〇42g，0. 32mmol)和HATU(0. 057g，0. 15mmol)。在室溫下攪拌1小時 后，將反應(yīng)物用水稀釋，水層用乙酸乙酯（2X5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干 燥（Na 2SO4)，過濾，并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA 的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到標(biāo)題化合物，為白色固體（0. 020g，0. 042mmol，31 % ). 1H NMR (400MHz, CDCl3) 58.47(s,lH),8.04(s,lH),7.35-7.24 (m, 2H),7.21-7. 11 (m, 2H), 4. 80 (dd, J = 8. 7, 6. 5Hz, 1H), 2. 98 (m, 1H), 2. 42 - 2. 29 (m, 5H), I. 26 (d, J = 7. 2Hz, 3H)，I. 10 (d, J = 7. 1Hz, 3H)，0· 92 (t, J = 7. 3Hz, 3H) ;MS: (ES) m/z 計算值 C21H22ClF4 N5O [M+H]+472. 1，實測值 471. 9.
[0167] 實施例9:2-[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-I-基]-N-[l_(4-氟苯 基）-5-異丙基吡唑-4-基]丙酰胺的合成
[0168]
[0169]向 1-(4-氟苯基）-5-異丙基吡唑-4-胺（0. 03g, 0. 14mmol)的 DMF 溶液（1.0 mL) 加入2-[-4_氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]丙酸（0.03g，0. 14mmol)，隨后加 入二異丙基乙胺（〇. 〇42g，0. 32mmol)和HATU(0. 057g，0. 15mmol)。在室溫下攪拌1小時 后，將反應(yīng)物用水稀釋，水層用乙酸乙酯（2X5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干 燥（Na 2SO4)，過濾，并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA 的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到標(biāo)題化合物，為白色固體（0. 020g，0. 044mmol，32 % ). 1H NMR (400MHz, CDCl3) 5 8.18(s,lH),8.02(s,lH),7.34 - 7.24 (m,2H),7.21-7. 11 (m, 2H), 5. 05(q, J = 7. 2Hz, 1H), 3. 03 - 2. 91 (m, 1H), 2. 38 (s, 3H), I. 90 (d, J = 7. 2Hz, 3H), I. 25 (dd, J = 13. 9, 7. 1Hz, 3H)，I. 08 (d, J = 7. 2Hz, 3H) ;MS: (ES) m/z 計算值 C20 H20ClF4N5O [M+H]+458. 1，實測值 457. ΘΕΟΙ 70] 實施例10: N-[5-叔丁基-I-(4-氟苯基）吡唑-4-基]-2-[2-甲基-4-(三氟甲 基）咪唑-i-基]丙酰胺的合成
[0171]
[0172] 向 5-叔丁基-1-(4-氟苯基）吡唑-4-胺（0. 03g，0. 13mmol)的 DMF 溶液（I. 0 毫升）中加入2-[2_甲基-4-(三氟甲基）咪唑-1-基]丙酸（0.029g，0. 13mmol)，隨后 加入二異丙基乙胺（0. 033g，0. 26mmol)和HATU(0. 054g，0. 14mmol)。在室溫下攪拌1小時 后，將反應(yīng)物用水稀釋，水層用乙酸乙酯（2X5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干 燥（Na 2SO4)，過濾，并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA 的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到標(biāo)題化合物，為白色固體（0. 0145g，0. 034mmol，25 % ). 1H MMR(400MHz，CDCl3)S7.77(s，lH)，7.45(q，J=1.2Hz，lH)，7.33 - 7.24(m，2H)，7.16-7. 07 (m, 2H) , 6. 89 (s, 1H) , 4. 90 (d, J = 7. 3Hz, 1H) , 2. 47 (s, 3H) , I. 86 (d, J = 7. 3Hz, 3H), I. 11 - I. 03 (m, 9H) ;MS: (ES)m/z 計算值 C21H23F4N50[M+H]+438. 2,實測值 438. 0·
[0173] 實施例ll:N-[l-(4-氯苯基）-5-異丙基吡唑-4-基]-2_[5-甲基-3-(三氟甲 基）-1，2, 4-三唑-1-基]丙酰胺的合成
[0174]
[0175] 向1-(4-氯苯基）-5-異丙基吡唑-4-胺（0.054克，0.23毫摩爾）的DMF溶 液（1