.0毫升）中加入2-[5_甲基-3-(三氟甲基）-1，2,4_三唑-1-基]丙酸（0.051 克，0. 23毫摩爾），隨后加入二異丙基乙胺（0. 059克，0. 46毫摩爾）和HATU(0. 105克， 0. 28毫摩爾）。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)物用水稀釋，水層用乙酸乙酯（2X5mL)萃 取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥（Na 2SO4),過濾，并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng) 反相HPLC純化（C18柱，含有0.1 % TFA的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到標題化合物，為 白色固體（〇· 〇25g, 0· 057mmol, 25 % ) · 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 25 (s, 1H)，8. 03 (d, J = 0· 6Hz，1Η)，7· 49 - 7· 41 (m，2Η)，7· 32 - 7· 23 (m，2Η)，5· 12 (q，J = 7· 2Hz，1Η)，3· 02 (m，1Η) ,2. 61 (s, 3Η), 1. 92 (d, J = 7. 2Hz, 3Η), 1. 27 (d, J = 7. 2Ηζ, 3Η), 1. 10 (d, J = 7. 2Hz, 3Η)； MS: (ES)m/z 計算值 C19H2tlClF3N6O[Μ+Η]+441. 1，實測值 440. 9·
[0176] 實施例12:Ν-[1-(4-氟苯基）-5-異丙基吡唑-4-基]-2_[5-甲基-3-(三氟甲 基）-1，2, 4-三唑-1-基]丙酰胺的合成
[0177]
[0178] 向1-(4-氟苯基）-5-異丙基吡唑-4-胺（0.054克，0.23毫摩爾）的DMF溶 液（1.0毫升）中加入2-[5_甲基-3-(三氟甲基）-1，2,4_三唑-1-基]丙酸（0.051 克，0. 23毫摩爾），隨后加入二異丙基乙胺（0. 059克，0. 46毫摩爾）和HATU(0. 105克， 0. 28毫摩爾）。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)物用水稀釋，水層用乙酸乙酯（2X5mL) 萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥（Na 2SO4),過濾，并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物 經(jīng)反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到標題化合物， 為白色固體（0.038,0.0706臟〇1，31%). 1!1匪1?(40010^，〇)(：13)3 8.24(8，1!1)，8.04-7. 99 (m, 1H), 7. 35 - 7. 25 (m, 2H) ,7.22-7.11 (m, 2H), 5. 13 (q, J = 7. 2Hz, 1H), 3. 05 -2. 93 (m, 1H), 2. 62 (s, 3Η), 1. 93 (d, J = 7. 2Ηζ, 3Η), 1. 27 (dd, J = 7. 2, 2. 9Ηζ, 3Η), 1. 10 (d, J =7· ΙΗζ, 3Η) ;MS: (ES) m/z 計算值 C19H2tlF4N6O [Μ+Η]+425. 2,實測值 425. 0·
[0179] 實施例13:2-[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]-Ν-[1_(4-氟苯 基）-5-異丙基吡唑-4-基）-2-甲基-丙酰胺的合成
[0180]
[0181] 向1-(4-氟苯基）-5-異丙基吡唑-4-胺（0.03克，0. 14毫摩爾）的DMF溶液（1.0 毫升）中加入2-[4_氯-5-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸（0.037 克，0. 14毫摩爾），隨后加入二異丙基乙胺（0. 042mL克，0. 32毫摩爾）和HATU(0. 057克， 0.15毫摩爾）。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)物用水稀釋，水層用乙酸乙酯（2X5mL)萃 取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥（Na 2SO4),過濾，并真空濃縮。將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)反 相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到標題化合物，為白色 固體（0.0258,0.053臟〇1，39%). 1!1匪1?(400皿取，0)(：13)3 7.91((1，了 = 0.6取，1!1)，7.33-7. 25 (m，2H)，7. 20 - 7. 10 (m，2H)，6. 61 (s，1H)，2. 92 (m，1H)，2. 37 (s，3H)，1. 97 (s，6H)，1. 03 ( d, J = 7. 1Hz, 6H) ;MS: (ES) m/z 計算值 C21H22ClF4N5O [Μ+Η]+472. 1，實測值 471. 9·
[0182] 實施例14:2-[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-1-基]-N-[I-(4-氟苯 基）-5-甲基-IH-咪唑-4-基]乙酰胺的合成
[0183]
[0184] a)將乙酸酐在室溫下（1. 65毫升）加入到5-甲基-4-硝基-IH-咪唑（254毫克， 2. 〇〇毫摩爾）中。加入硝酸（70%，200 μ L)并將反應(yīng)物攪拌三天。然后將反應(yīng)物倒在冰上。 產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。 減壓除去溶劑后，將粗產(chǎn)物5-甲基-1，4-二硝基-IH-咪唑（235毫克）在環(huán)境溫度下溶解 在甲醇（3mL)中。逐滴加入4-氟苯胺（157 μ L，1.63毫摩爾）的甲醇（0.8毫升）溶液，并 將反應(yīng)在此溫度下攪拌五天。將水加入到反應(yīng)混合物中，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次。將合 并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化（33-60% 乙酸乙酯的己烷溶液），得到5-甲基-4-硝基-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑（157毫克，0.712 毫摩爾，經(jīng)過兩個步驟后36 %產(chǎn)率）。
[0185] b)在室溫下向4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-IH-吡唑-1-乙酸（186毫克，0.768 毫摩爾）的二氯甲烷（2mL)的懸浮液中加入草酰氯（134 μ L，1. 54毫摩爾）。加入催化量 的二甲基甲酰胺（1. 5 μ L)，將反應(yīng)物攪拌兩小時。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物4-氯-5-甲 基-3-三氟甲基-IH-吡唑-1-乙酰氯，該產(chǎn)物將在下一步驟中使用無需任何進一步純化。
[0186] c)5_甲基-4-硝基-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑（77. 8毫克，0.352毫摩爾）和 4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-IH-吡唑-1-乙酰氯（粗制品，約0. 768毫摩爾）都溶解 在乙酸乙酯（5毫升）和四氫呋喃（5mL)的混合物中。用氮氣沖洗反應(yīng)混合物，加入鈀碳 (10%，濕的，23. 3毫克）。反應(yīng)混合物在帕爾裝置內(nèi)在40psi下氫化一個半小時。反應(yīng)混 合物過濾除去鈀碳，并在減壓除去溶劑后，將粗產(chǎn)物使用硅膠柱色譜法純化（含有0. 05% 氨水的1. 3-2. 6%的甲醇的乙酸乙酯溶液），得到[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-吡 唑-1-基]-N-[1-(4-氟苯基）-5-甲基-IH-咪唑-4-基]乙酰胺（13. 6mg，0· 0327mmol，9 % 產(chǎn)率）· 1H NMR(400MHz，CDCl3) 7· 73 (br，1H)，7· 39 (s，1H)，7· 24 - 7· 29 (m，2H)，7· 19 (dd，J = 8· 4, 8· 4Hz，1Η)，4· 94 (s，2Η)，2· 35 (s，3Η)，2· 04 (s，3Η) ;MS: (ES) m/z 計算值 C17H14N5OClF4 [Μ +Η]+416. 1，實測值 416. I.
[0187] 實施例15:Ν-(1-(4-氯苯基）-5-異丙基吡唑-4-基]-3-甲基-1-(三氟甲 基）-5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶5-甲酰胺的合成
[0188]
[0189] a)向2-甲基-4-(三氟甲基）-IH-咪唑（1克，6. 7毫摩爾）加入三氯甲烷（4. 5 毫升）和Ac0H(13. 5毫升），接著加入Ι2(1· 78克，6. 99毫摩爾）和HIO4 · 2Η20(1· 52克， 6. 7毫摩爾），并將所得反應(yīng)混合物在60°C攪拌3小時。將反應(yīng)混合物傾入冰冷的10%含 水亞硫酸氫鈉溶液（100毫升），水層用EtOAc (3X100毫升）萃取。將合并的有機層用鹽 水（IOOmL)洗滌，干燥（MgSO4)并真空濃縮，得到5-碘-2-甲基-4-(三氟甲基）-IH-咪唑 (I. 98g)，其直接用于下一步驟無需進一步純化。
[0190] b)向5-碘-2-甲基-4-(三氟甲基）-IH-咪唑（1.98克，7. 2毫摩爾）的DME (20mL) 和H2O (4毫升）溶液中加入K2CO3 (10克，71. 9毫摩爾），三乙烯基硼酐吡啶絡(luò)合物（1. 73克， 7. 19毫摩爾）和Pd (PPh3)4 (830毫克，0. 719毫摩爾）。將所得反應(yīng)混合物在80 °C下攪拌3 小時。然后將MeOH(IOOmL)加入到反應(yīng)混合物中，并過濾該混合物，真空濃縮，并通過快速 色譜法純化（Si0 2,10%甲醇/二氯甲烷），得到2-甲基-4-(三氟甲基）-5-乙烯基-IH-咪 唑（911毫克，5. 17毫摩爾，產(chǎn)率72% )，為棕色漿狀物。
[0191] c)向2-甲基-4-(三氟甲基）-5_乙烯基-IH-咪唑（911毫克，5. 17毫摩爾）加 入01^(7毫升）和1'冊(311^)中，隨后加入1(2〇)3(1.43克，10.35毫摩爾）和溴醋酸乙酯 (687微升，6.2毫摩爾）。將所得混合物在室溫攪拌過夜。加入水（50mL)，并將該混合物 用EtOAc (3 X IOOmL)萃取。將合并的EtOAc層干燥（MgSO4)，真空濃縮，并通過快速色譜法 (二氧化娃，60% EtOAc/己燒）純化，得到所需的2_[2_甲基_4_(二氣甲基）_5_乙條基味 唑-1-基]乙酸酯（796毫克，3. 03毫摩爾，產(chǎn)率59% )，為黃色油狀物。
[0192] d)在氮氣氣氛下向冷卻的（_78°C )2_[2_甲基-4-(三氟甲基）-5_乙烯基-咪 唑-1-基]乙酸酯（790毫克，3. 01毫摩爾）的THF (6毫升）溶液，逐滴加入LDA (2M，3毫 升，6. 03毫摩爾）。在-78°C下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，緩慢加入烯丙基溴（521微升，6. 03 毫摩爾）后，將反應(yīng)混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。將飽和NH4Cl溶液（20毫升）在(TC 下加入到反應(yīng)混合物中，然后混合物用EtOAc (2X IOOmL)萃取。將合并的EtOAc層用鹽水 (50mL)洗滌，干燥（MgSO 4)，真空濃縮，并通過快速色譜法（二氧化硅，80% EtOAc/己烷） 純化，得到2-[2-甲基-4-(三氟甲基）-5-乙烯基-咪唑-1-基]戊-4-烯酸乙酯（127毫 克，0.42毫摩爾，14%產(chǎn)率）。
[0193] e)向2_[2_甲基-4-(三氟甲基）-5_乙烯基-咪唑-1-基]戊-4-烯酸乙酯（127 毫克，0. 42毫摩爾）中加入乙醇（2mL)和5N的NaOH (0. 5毫升），并將所得溶液在室溫下攪 拌1小時。在室溫下緩慢加入12N的鹽酸直至溶液達到pH為2,接著在真空中濃縮，得到 2-[2-甲基-4-(三氟甲基）-5-乙烯基-咪唑-1-基]戊-4-烯酸（100毫克，粗制品），其 直接用于下一步驟不需經(jīng)一步純化。
[0194] f)向2_[2_甲基-4-(三氟甲基）-5_乙烯基咪唑-1-基]戊-4-烯酸（120毫克， 0. 42毫摩爾）中加入DMF (3mL)，Et 3N (500 μ L，過量），1-(4-氯苯基）-5-異丙基吡唑-4-胺 (100毫克，0. 42毫摩爾）和HATU (250毫克，過量），將所得混合物在室溫下攪拌1小時。加 入水（20mL)，并將該混合物用EtOAc (2 X 50毫升）萃取。然后將合并的有機物干燥（MgSO4)， 真空濃縮，并通過快速色譜法（二氧化硅，80% EtOAc/己烷）純化，得到N-[l-(4-氯苯 基）-5-異丙基吡唑-4-基]-2- [2-甲基-4-(三氟甲基）-5-乙烯基咪唑-1-基]戊-4-烯 酰胺（147毫克，0.3毫摩爾，70%產(chǎn)率）。
[0195] g)向N-[1-(4-氯苯基）-5_異丙基吡唑-4-基]-2-[2-甲基-4-(三氟甲基）-5_乙 烯基-咪唑-丨-基]戊-4-烯酰胺（147毫克，0.298毫摩爾）中加入二氯甲烷（IOmL)和 苯亞甲基?二氯?雙（三環(huán)己基膦）合釕（第一代格拉布催化劑，122. 6毫克，0· 149毫摩 爾），并將所得混合物在45°C下攪拌3小時。該反應(yīng)混合物然后直接吸附在SiO2上并通 過快速色譜法（二氧化硅，80 % EtOAc/己烷）純化，得到N-(1-(4-氯苯基）-5-異丙基吡 唑-4-基]-3-甲基-1-(三氟甲基）-5,6-二氫咪唑并[l，5-a]吡啶-5-酰胺（30毫克， 0.064毫摩爾，22%產(chǎn)率）。
[0196] h)向N-[l_(4-氯苯基）-5_異丙基吡唑-4-基]-3-甲基-1-(三氟甲基）-5,6-二 氫咪唑并[l，5-a]吡啶-5-酰胺（30毫克，0.064毫摩爾）中加入EtOH(IOmL)，12N鹽酸（4 滴），和PtO2 (30毫克）。將所得懸浮液用氫氣抽換氣兩次，并在氫氣（55psi)氣氛下在Parr 搖床上攪拌25分鐘。將反應(yīng)混合物通過注射式過濾器，真空濃縮過濾，并通過反相HPLC純 化（C18柱，含有0. 1 % TFA的乙腈-H2O作為洗脫劑），得到N- [1- (4-氯苯基）-5-異丙基吡 唑-4-基]-3-甲基-1-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[l，5-a]吡啶-5-酰胺（10毫克， 0.0172毫摩爾，27%產(chǎn)率），為了卩八鹽。1!1匪1?(400皿取，甲醇-(1 4)3 7.62(8，1!1)，7.57((1，了 =11. 76Hz, 2H), 7. 42 (d, J = 11. 76Hz, 2H), 5. 20 - 5. 22 (m, 1H), 3. 0 - 3. 18 (m, 2H) ,2.8-2. 95 (m, 1H), 2. 40 (s, 3H) , 2. 32 - 2. 55 (m, 2H), I. 80 - 2. 05 (m, 2H), I. 27 (d, J = 23. 4Hz, 3H), I. 24(d, J = 23. 4Hz, 3H) ;MS: (ES)m/z 計算值 C22H23ClF3N50[M+H]+466. 9,實測 值 466. L h)。
[0197] 實施例15:2-(4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-I-基）-N-(I-(4-氟苯 基）-5-異丙基-IH-吡唑-4-基）-6-羥基己酰胺的合成
[0198]
Cl
[0199] a)在氮氣下和室溫下，三甲基鋁（1.5毫升，3毫摩爾，2M的甲苯溶液）分批加入 到1-(4-氟苯基中）-5-異丙基-IH-吡唑-4-胺（329毫克，1. 5毫摩爾）和-溴代己內(nèi)酯 (319毫克，1. 65毫摩爾）的無水二氯乙烷（7. 5毫升）溶液中。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合 物用飽和的NH4Cl稀釋，然后進一步用20mL的EtOAc和1. 5毫升6N鹽酸稀釋。將有機層 用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化使用。
[0200] b)步驟a)的殘留物（310毫克，0.75毫摩爾）和4-氯-5-甲基-3-(三氟甲 基）-IH-吡唑（277毫克，1.5毫摩爾）溶解于DMF (1.5mL)中，并用K2CO3 (311毫克，2. 25毫 摩爾）處理。在60°C下攪拌2.5小時后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋（20毫升），并用水和 鹽水洗滌。將有機層用MgSO 4干燥，過濾，并在真空中濃縮，得到純化殘余物，將其用快速色 譜（Si02, 35-100% EtOAc/己烷）純化，得到標題化合物（300毫克，0· 58毫摩爾，78% )為 無色油狀物，冷卻后固化。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 37_(s，lH), 8.03 (s，lH), 7. 32-7.27( m, 2H), 7. 18 - 7. 13 (m, 2H), 4. 89 (dd, J = 9. 4, 6. 2Hz, 1H), 3. 65 (ddd, J = 12. 6, 10. 6, 6. 7Hz ，2H)，3. 00-2. 93 (m, 1H)，2. 37 (s, 3H)，I. 65-1. 56 (m, 4H)，I. 48-1. 37 (m, 1H)，I. 32-1. 28 (m, 1H)，I. 25 (d，J = 7. 0Hz，3H)，I. 08 (d，J = 7. 0Hz，3H) ;MS: (ES)m/z 計算值 C23H27ClF4N5OjM +H]+516. 2,實測值 516. I.
[0201] 實施例15: (S)-N-(I-(4-氯苯基）-5-異丙基-IH-吡唑-4-基）-2-(2-甲 基-4-(三氟甲基）-IH-咪唑-1-基）丙酰胺的合成
[0203] a) 2-溴丙酸乙酯（3. 98克，22毫摩爾），4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基）-IH-吡 唑（3. 00克，20毫摩爾），和K2CO3 (5. 53克，40毫摩爾）的THF/DMF溶液（2 :1，39毫升）在 45°C下攪拌16小時。然后將混合物真空濃縮，并用Et0Ac(70毫升）稀釋。將有機層用水 和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO 4干燥，過濾，并真空濃縮，得到產(chǎn)物（5. 3克），為無色油狀物，使用時不 必進一步純化。
[0204] b)將步驟a所得粗產(chǎn)物溶解于THF (40mL)中，并用2M的LiOH(15毫升，30毫摩 爾）處理。將所得漿液加熱至60°C并保持1小時，然后濃縮。將殘余物用水（20毫升）稀 釋并用H 2SOjP NaOH調(diào)節(jié)pH至2,從而提供所需的酸，為無色固體（3. 03克，13. 6毫摩爾， 經(jīng)兩步后68% )。
[0205] c)從步驟b獲得的酸中間體（1. 00克，4. 5毫摩爾）和（S)-苯基甘氨醇（679毫 克，4. 95毫摩爾）懸浮在THF (22毫升）和Et3N(l. 25毫升，9毫摩爾）中。加入HATU (1.88 克，4. 95毫摩爾），并將該漿料攪拌4小時。在真空中除去揮發(fā)物，并用EtOAc稀釋殘留物。 將有機層用3M的K0H(2X IOmL)和鹽水洗滌，然后上樣到硅膠上。將粗產(chǎn)物通過快速色譜 (Si02,3-4%甲醇/二氯甲烷）純化，得到兩種非對映體產(chǎn)物，為無色固體。獲得的第一洗 脫異構(gòu)體（500毫克）以非對映體比例>99 :1獲得（1H NMR測定）。
[0206] d)從步驟c獲得的第一個洗脫產(chǎn)物（484毫克，I. 4毫摩爾）溶解于二惡烷（5. 6 毫升）中并用6M H2SO4 (3. 5毫升，21暈?zāi)枺┨幚?。?0°C下，將衆(zhòng)料加熱至6小時，然后 冷卻。將粗制殘余物用反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1% TFA的乙腈-H2O作為洗脫劑）。 所得內(nèi)酯· TFA鹽用HCl中和并鹽化并干燥，以提供對映體富集的酸，為無色固體（301毫 克，1. 16毫摩爾，83% )。
[0207] e)向從步驟d得到的酸中間體（23. 6毫克，0. 1毫摩爾）和1-(4-氯苯 基）-5_異丙基-IH-吡唑-4-胺（16. 6毫克，0.064毫摩爾）的DMF(0. 5毫升）溶液加 入Et 3N(20微升，0. 13毫摩爾）和HATU(31.6毫克，0. 083毫摩爾）。攪拌35分鐘后， 將漿狀物減壓濃縮，殘余物通過反相HPLC純化（C18柱，含有0. 1 % TFA的乙腈-H2O作 為洗脫劑）。將殘余物用HCl中和鹽化以提供標題化合物鹽酸鹽，為無色固體（12.3 毫克）。 1H (400MHz, CD3OD) .8.28((1, J = 1.6Hz, 1H) ,7.63 (s，lH), 7.57 (ddd，J =9. 7, 5. I, 3. 1Hz, 2H) , 7. 41 (ddd, J = 9. 7, 5. 0, 3. 1Hz, 2H) , 5. 38 (q, J = 7. 0Hz, 1H), 3. 03 (hept, J = 7. 0Hz, 1H), 2. 65 (s, 3H), L 91 (d, J = 7. 0Hz, 3H), I. 23 (d, J = 7. 1Hz, 3H), I. 22(d, J = 7. 0Hz, 3H) ;MS: (ES)m/z 計算值 C2(iH22C1F3N50[M+H]+440.1 ,實測值 439.9。手性即1^：的保留時間：5.9分鐘0^8丨8?3〇1^〇3七#783104,25厘米\4.6毫米，5微 米；洗脫液：〇. I %二乙胺/IPA，1.0 ml/分鐘）。對映異構(gòu)體比值被確定為20 :1且（R)-對 映體具有3. 4分鐘的保留時間。（R)-對映體的絕對構(gòu)型由獨立的合成甲基（L)-乳酸鹽確 認。
[0208] 實施例16: (S) -N- (1- (4-氟苯基）-5-異丙基-IH-吡唑-4-基）-2- (2-甲 基-4-(三氟甲基）-IH-咪唑-1-基）丙酰胺三氟乙酸鹽的合成
[0210] 標題化合物的制備使用如在實施例15中所述的方法，在步驟e中用1-(4-氯苯 基）-5-異丙基-IH-吡唑-4-胺替代1-(4-氟苯基）-5-異丙基-IH-吡唑-4-胺。分 離產(chǎn)物，為 TFA 鹽1H NMR(400MHz, CD3OD) · 7. 85 (d, J = I. 2Hz, 1H)，7. 59 (d, J = I. 2Hz ,1H), 7. 47-7. 41 (m, 2H), 7. 32-7. 26 (m, 2H), 5. 21 (q, J = 7. 0Hz, 1H), 2. 99 (hept, J = 7. 0Hz, 1H), 2. 50(s, 3H), L 83(d, J = 7. 1Hz, 3H), I. 19 (d, J = 6. 6Hz, 3H), I. 18 (d, J = 6. 7Hz, 3H) ;MS: (ES)m/z 計算值 C2QH22F4N50[M+H]+424. 2,實測值 423. 9。手性 HPLC 的時間： 13. I 分鐘（RegisPack cat#783104,25 厘米 Χ4· 6 毫米，5 微米；洗脫液：0· 1%二乙胺/IPA， 〇. 4毫升/分鐘）。對映體比例被確定為40 :1，且（R)-對映體保留時間為8. 2分鐘。
[0211] 實施例17: N-[5-乙氧基-1-(4-氟苯基）吡唑-4-基]-2-[2-甲基-4-(三氟甲 基）咪唑-i-基]丙酰胺的合成
[0212]
[0213] a) 4-碘氟苯（2. 42克，11毫摩爾），4-硝基-IH-吡唑（I. 00克，10毫摩爾），8-羥 基喹啉（0. 15克，1毫摩爾），碘化亞銅（0. 192克，1毫摩爾）和碳酸鉀（2. 78克，20毫摩爾） 在DMSO (20毫升）中的混合物在135°C加熱過夜。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用30毫 升水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥（Na 2SO4)，過濾， 并真空濃縮。通過快速色譜法（二氧化硅，在己烷中10% -20%的EtOAc)純化，得到1.02 克所需產(chǎn)物（4. 9毫摩爾，49% )。
[0214] b)_78°C下，在氮氣下向1-(4-氟苯基）-4_硝基吡唑（1.02克，4. 9毫摩爾）的10 毫升THF的攪拌溶液中慢慢地加入LiHMDS (1M，在THF中，5. 8毫升，5. 8毫摩爾）。攪拌30 分鐘后，滴加1，1，1，2, 2, 2-六氯乙烷（1. 31克，5. 5毫摩爾）的6毫升THF溶液。將反應(yīng) 混合物攪拌1小時，隨后用20ml飽和的NH4Cl水溶液淬滅。將反應(yīng)混合物溫熱至室溫，并 用EtOAc萃取。將有機層干燥（Na 2SO4),過濾，并真空濃縮。經(jīng)快速色譜（Si02, 5%-15%的 EtOAc的己烷溶液）純化，得到0. 613克所需產(chǎn)物（2. 5毫摩爾，52% )。
[0215] c)將5-氯-1-(4-氟苯基）-4-硝基吡唑（0. 121克，0.5mmol)和乙醇鈉（0. 137 克，2毫摩爾）的2毫升乙醇的混合物在75°C加熱過夜。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用 20毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥（Na 2SO4)， 過濾，并真空濃縮。將粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
[0216] d)從步驟c獲得的粗產(chǎn)物，鐵（0· 114克，2毫摩爾）和100 μ L 6N HCl水溶液的 混合物在2mL EtOH中80°C加熱20分鐘。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用20毫升的飽和 碳酸氫鈉水溶液和40毫升EtOAc稀釋。將所得懸浮液攪拌10分鐘，然后通過硅藻土墊過 濾。將有機層分離，用鹽水洗滌，干燥（Na 2SO4),過濾，并真空濃縮。將粗產(chǎn)物直接用于下一 步驟。
[0217] e)從步驟d得到的該粗產(chǎn)物，2-[2_甲基-4-(三