高純度拉氧頭孢鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種高純度0 -內(nèi)酰胺類抗生素拉氧頭孢鈉 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 拉氧頭孢鈉是一種廣譜抗菌的第三代頭孢，由于對內(nèi)酰胺酶很穩(wěn)定，具有較 強(qiáng)的殺菌作用，尤其對革蘭氏陰性桿菌和厭氧菌的抗菌效果更加突出。
[0003]拉氧頭孢鈉化學(xué)名為（6R，7R)-7-[2-羧基-2-(4-羥苯基）乙酰胺基]-7-甲氧 基-3-[(l-甲基-1H-四唑-5-基）硫代甲基]-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 由于拉氧頭孢鈉合成工藝步驟多、中間產(chǎn)物穩(wěn)定性差，容易產(chǎn)生雜質(zhì)。針對拉氧頭 孢鈉的提純方法，常見的是用樹脂進(jìn)行過柱。如鹽野義HiroakiKoizumi等人在GB2153823 就提出采用了樹脂柱處理的辦法以純化拉氧頭孢鈉。樹脂處理回收率不穩(wěn)定，低的時(shí)候僅 只有70%左右，樹脂處理后除5-巰基-1-甲基四唑、7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢外的單個(gè)雜 質(zhì)很難低于0. 10% ;另外，采用樹脂柱處理時(shí)，原料的濃度僅為1%或更低，使后續(xù)增濃、凍 干難度很大，操作時(shí)間長，雜質(zhì)峰又會(huì)變大，并產(chǎn)生新的雜質(zhì)峰。
[0006] 劉相奎等人在CN102260280A中提出了以單一構(gòu)型的S-I(S-I由S-型拉氧頭 孢7-位側(cè)鏈與拉氧頭孢母核縮合得到）脫保護(hù)合成拉氧頭孢鈉的方法。該工藝需要S-型 拉氧頭孢7-位側(cè)鏈，而S-型拉氧頭孢7-位側(cè)鏈的合成難度大，需要由R，S-型拉氧頭孢 7-位側(cè)鏈拆分獲得，導(dǎo)致拉氧頭孢鈉的生產(chǎn)成本大幅上升。此方法雖然可以通過S-I結(jié) 晶提純S-I的純度，能控制S-I含有雜質(zhì)帶入拉氧頭孢鈉產(chǎn)品中，但是針對S-I自身在 脫保護(hù)反應(yīng)過程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)，專利中沒有提出有效的除去方法。如采用三氟乙酸為脫 保護(hù)試劑，蒸餾回收三氟乙酸會(huì)使雜質(zhì)生成嚴(yán)重，加醚類析出拉氧頭孢時(shí)三氟乙酸會(huì)夾帶 出來，在后續(xù)的成鈉鹽工序中變成三氟乙酸鈉殘留在拉氧頭孢鈉中影響產(chǎn)品質(zhì)量；并且，最 后產(chǎn)品拉氧頭孢鈉的成鹽，采用異辛酸鈉，異辛酸鈉會(huì)夾帶入拉氧頭孢鈉產(chǎn)品中，導(dǎo)致含量 低，雜質(zhì)超標(biāo)。
[0007]米國瑞等人提出了一種拉氧頭孢鈉的合成方法（《化學(xué)試劑》，2012, 34 (7)，654~ 656 ;672)，該方法以拉氧頭孢母核為原料，經(jīng)與7-位側(cè)鏈?；?，以三氟乙酸脫羧基保護(hù)，用 異辛酸鈉成鈉鹽得到拉氧頭孢鈉，HPLC歸一化法純度僅為97. 2%。如同劉相奎等人的專利 CN102260280A，還會(huì)帶來異辛酸鈉殘留問題，導(dǎo)致含量低，雜質(zhì)超標(biāo)。
[0008] 由于拉氧頭孢性質(zhì)的不穩(wěn)定，生產(chǎn)過程中處理過程復(fù)雜，反應(yīng)條件苛刻，操作工序 多，過程時(shí)間長，產(chǎn)品質(zhì)量控制難度大。因此，有效控制雜質(zhì)，獲得符合ICH指導(dǎo)原則Q3A雜 質(zhì)含量要求的拉氧頭孢鈉產(chǎn)品是拉氧頭孢鈉合成的難點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了一種高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和、 雜質(zhì)除去有效、適合大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0011] -種高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，包括如下步驟：
[0012] (1)化合物I經(jīng)過脫保護(hù)反應(yīng)，再水洗純化得到含有化合物II(即拉氧頭孢酸）的 反應(yīng)液；
[0013] 其中，化合物I的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0014]
[0017]式（I)中，&為羥基保護(hù)基，RjPR3獨(dú)立地選自羧基保護(hù)基；
[0018] (2)含有化合物II的反應(yīng)液在堿的作用下成鹽，得到拉氧頭孢鈉水溶液粗品；
[0019] (3)拉氧頭孢鈉水溶液粗品經(jīng)過降解除雜過程，再加酸進(jìn)行一次酸化反應(yīng)形成拉 氧頭孢單鈉鹽水溶液粗品；
[0020] (4)步驟（3)得到的拉氧頭孢單鈉鹽水溶液粗品經(jīng)過有機(jī)溶劑洗滌，得到拉氧頭 孢單鈉鹽水溶液精品；
[0021] (5)步驟（4)得到的拉氧頭孢單鈉鹽水溶液精品進(jìn)行二次酸化反應(yīng)，反應(yīng)完成后 經(jīng)過后處理得到精制固體拉氧頭孢酸；
[0022] (6)步驟（5)得到精制固體拉氧頭孢酸在堿的作用下進(jìn)行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)完全后 經(jīng)過后處理得到所述的高純度拉氧頭孢鈉。
[0023] 本發(fā)明中，經(jīng)過脫保護(hù)反應(yīng)和成鹽反應(yīng)得到拉氧頭孢酸鈉，首先在控制條件下進(jìn) 行降解除雜，使難以除去的雜質(zhì)進(jìn)行分解，再經(jīng)過部分酸化停留在單鈉鹽一步，采用萃取除 雜的方法除去較多雜質(zhì)，然后經(jīng)過完全酸化進(jìn)行后處理，最后成鹽得到的拉氧頭孢鈉純度 高。本發(fā)明得到的拉氧頭孢鈉產(chǎn)品HPLC歸一化法純度大于99. 3%，其中5-巰基-1-甲基 四唑、7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢各小于0. 30%，其它雜質(zhì)不高于0. 05%。
[0024] 步驟（1)的操作過程如下：
[0025] 將化合物I溶解在有機(jī)溶劑中，在脫保護(hù)試劑和離子吸附劑的作用下進(jìn)行脫保護(hù) 反應(yīng)，然后進(jìn)行水洗，洗去酸性的水溶性雜質(zhì)，得到含化合物II的脫保護(hù)反應(yīng)液；
[0026] 反應(yīng)式如下：
[0027]
[0028] 其中，羥基保護(hù)基包括對甲氧基芐基、四氫吡喃基、對硝基芐基或?qū)谆S基等， 羧基保護(hù)基包括對甲氧基芐基、二苯甲基、對硝基芐基、對甲基芐基、叔丁基等；
[0029] 步驟（1)中，所述的水洗過程中，加入醇類或酮類溶劑與水形成水溶液；所述的醇 類或酮類溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丁醇、丙酮和丁酮中的至少一種。步驟（1)中的水 洗過程包含了水解、溶解，會(huì)發(fā)生放熱，必須控制溫度在-60~0°C，優(yōu)選-30~_5°C，以防 止雜質(zhì)的生成；水解、水洗過程中，包括了水解產(chǎn)品被有機(jī)相萃取的過程，又有水溶性雜質(zhì) 去除過程；水溶液的用量為所述脫保護(hù)反應(yīng)液體積的〇. 2~2. 5倍。水解、水洗過程，產(chǎn)品 被萃取到有機(jī)相，水解前不必經(jīng)濃縮受熱過程，避免了雜質(zhì)的生成，水洗后可以有效地控制 5-巰基-1-甲基四唑、7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢各小于0.30%，其它雜質(zhì)不高于0. 15%。 加入醇類或酮類溶劑后，增加了雜質(zhì)的溶解性，去雜效果明顯優(yōu)于單獨(dú)用水洗滌，醇類或酮 類溶劑的用量為水體積的〇. 1~2倍，此時(shí)，通過酸性條件下的水解、水洗，在拉氧頭孢酸狀 態(tài)下，酸性雜質(zhì)用醇類或酮類的水溶液除去。如果不加醇類或酮類溶劑，除5-巰基-1-甲 基四唑、7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢外雜質(zhì)一般大于0. 30%，甚至為1. 0%。
[0030] 步驟（2)的操作過程如下：
[0031 ] 將步驟（1)得到的脫保護(hù)反應(yīng)液加堿液進(jìn)行成鹽，得到拉氧頭孢鈉水溶液粗品；
[0032] 反應(yīng)式如下：
[0033]
[0034] 作為優(yōu)選，步驟（2)中，所述的堿液為NaOH、NaHC03、Na2C03或乙酸鈉的水溶液；堿 洗完畢后的pH值為5. 0~9. 0,優(yōu)選pH值為6. 0~8. 0。通過堿洗，從酸性溶液中，以拉氧 頭孢鈉的形式分離到水層，雜質(zhì)留在有機(jī)層起到純化除雜作用。
[0035] 步驟（3)的反應(yīng)式如下：
[0036]
[0037] 通過HPLC分析，在主峰（即產(chǎn)品峰）的Rf值（保留值）的1. 05~1. 50倍處存在 一定量的雜質(zhì)峰，這些雜質(zhì)峰僅僅通過析晶、成鈉鹽、脫色等方法無法除去，無法使它們降 低到0.10% (面積歸一化法）以下，更無法達(dá)到0.05%以下。作為優(yōu)選，步驟（3)中，所述 的降解除雜的溫度為-5~30°C，優(yōu)選為5~20°C;降解除雜的時(shí)間為1. 0~72. 0小時(shí)，優(yōu) 選為4. 0~24. 0小時(shí)。本工藝通過控制條件下