的降解反應(yīng)，可以使Rf值為主峰后1. 05~ 1. 50倍的雜質(zhì)峰含量有效降解降低到0. 10%以下，甚至0. 05%以下，降解生成的產(chǎn)物在后 續(xù)成單鈉鹽、萃取除雜、析晶等手段可以方便地除去。經(jīng)研究，Rf?值為主峰后1. 05~1. 50 倍的雜質(zhì)主要為酯類化合物，通過降解可以變成所需要的產(chǎn)品及易于分離除去的小分子， 從而起到良好的去除Rf值為主峰后1. 05~1. 50倍的雜質(zhì)的效果。如果不經(jīng)控制條件下的 降解反應(yīng)，Rf?值為主峰后1. 05~1. 50倍含量為0. 15%的雜質(zhì)一直會存在于反應(yīng)體系中， 無法有效除去。
[0038] 其中，Rf值為主峰后1. 05~1. 50倍的主要雜質(zhì)峰結(jié)構(gòu)為：
[0039]
[0040] 典型的雜質(zhì)有：
[0041] ①拉氧頭孢甲酯單鈉；
[0042]
[0043] 拉氧頭孢甲酯單鈉是7-位側(cè)鏈的甲酯雜質(zhì)所導(dǎo)致。
[0044] ②拉氧頭孢對甲氧基芐酯單鈉
[0045]
[0046] 拉氧頭孢對甲氧基芐酯單鈉是7-位側(cè)鏈脫保護不完全的雜質(zhì)。
[0047] ③雙7-位側(cè)鏈拉氧頭孢三鈉鹽
[0048]
[0049] 雙7-位側(cè)鏈拉氧頭孢三鈉鹽是由于7-位側(cè)鏈中的雙聚雜質(zhì)或上7-位側(cè)鏈時 7-位側(cè)鏈雙聚造成。
[0050] 步驟⑶中，酸化成單鈉鹽pH值為4. 0~6. 0 ;優(yōu)選的成單鈉鹽pH值為4. 5~ 5. 5〇
[0051] 步驟（4)中，洗滌除雜所用的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙醚、異丙 醚、丁醚、甲基叔丁基醚或異戊醚；
[0052] 萃取除雜后，除7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢雜質(zhì)外，主峰后雜質(zhì)峰單峰含量低于 0. 10%，優(yōu)選主峰后雜質(zhì)峰單峰含量低于0.05%。
[0053] 在拉氧頭孢單鈉鹽狀態(tài)下，用上述溶劑萃取，拉氧頭孢單鈉鹽在水中溶解度好，而 除7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢雜質(zhì)外，主峰后雜質(zhì)峰，特別是Rf?值為主峰1. 50倍后的雜質(zhì) 峰在上述溶劑中溶解效果好，具有顯著的選擇性。經(jīng)研究，Rf值為主峰1. 50倍后的雜質(zhì)結(jié) 構(gòu)，主要為醚類化合物，通過控制單鈉鹽的pH值，使在此pH值下的單酸在步驟（4)所述的 溶劑中的選擇性溶解，從而起到良好的去除Rf值為主峰1.50倍后的雜質(zhì)的效果。如果不經(jīng) 控制pH值的選擇性萃取除雜，Rf?值為主峰1. 50倍后含量為0. 15%的雜質(zhì)一直會往下帶， 無法有效除去。
[0054] 其中，Rf值為主峰1. 50倍后的主要雜質(zhì)峰結(jié)構(gòu)為：
[0055]
[0056] 典型的雜質(zhì)有：
[0057] (1)拉氧頭孢對甲氧基芐醚雙鈉
[0058]
拉氧頭孢對甲氧基芐醚雙鈉
[0059] 拉氧頭孢對甲氧基芐醚雙鈉是由于7-位側(cè)鏈脫保護不完全的雜質(zhì)。
[0060] 步驟（3)和步驟（4)的聯(lián)合作用，是拉氧頭孢鈉產(chǎn)品HPLC歸一化法純度大于 99. 3%，其中5-巰基-1-甲基四唑、7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢各小于0.30%，其它雜質(zhì)不 尚于0. 05 %的關(guān)鍵步驟。
[0061] 步驟（5)的操作過程如下：
[0062]將步驟（4)得到的拉氧頭孢單鈉鹽水溶液精品在有機溶劑存在下，用酸液調(diào)成拉 氧頭孢酸溶液，分去水層，有機層除水、濃縮、析晶，得到精制固體拉氧頭孢酸；
[0063] 反應(yīng)式如下：
[0064]
[0065] 步驟（5)中的有機溶劑為酯類溶劑，優(yōu)選為乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙 酸丁酯或乙酸異丁酯。
[0066] 步驟（5)中，所用的酸液為稀鹽酸或稀H2S04溶液；調(diào)酸pH值為0? 5-3. 5,優(yōu)選調(diào) 酸pH值為 0. 5-2. 5。
[0067] 步驟（5)中，有機層除水的方法為冷凍除水，冷凍除水溫度-60~_10°C。
[0068] 步驟（5)中，析晶的溶劑為烷烴、鹵代烷烴類或醚類溶劑；
[0069] 作為優(yōu)選，烷烴為環(huán)己烷、正己烷，石油醚；鹵代烷烴為二氯甲烷、二氯乙烷、二溴 甲烷或二溴乙烷；醚類為乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚或異戊醚。
[0070] 步驟（5)所述的濃縮液質(zhì)量為化合物I質(zhì)量的1. 5~6. 0倍。
[0071] 步驟（5)所述的析晶溶劑體積用量為濃縮液質(zhì)量的5. 0~50倍。
[0072] 步驟（5)所述的析晶溶劑為烷烴、鹵代烷烴類或醚類溶劑，其中烷烴為己烷、正 己烷、石油醚等；鹵代烷烴為二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷或二溴乙烷等；醚類為乙醚、丙 醚、異丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚或異戊醚等。
[0073] 步驟（5)所述的成鹽時將固體頭孢酸加到堿性溶液中，同時將二氧化碳及時移 除。
[0074] 步驟（6)中，操作過程如下：
[0075] 將精制固體拉氧頭孢酸在堿液中調(diào)成拉氧頭孢鈉水溶液，再經(jīng)脫色、凍干得到高 純度拉氧頭孢鈉；
[0076] 反應(yīng)式如下：
[00771
[0078] 步驟（6)中，堿液為NaOH或NaHC03或Na2C03;成鹽的最終pH值為5.0~8.0。
[0079] 本發(fā)明提供了一種簡便、快捷、高效、高純度拉氧頭孢鈉的生產(chǎn)方法，得到的固體 頭孢酸質(zhì)量符合ICH指導(dǎo)原則Q3A要求，無需再經(jīng)過其它如樹脂柱處理等提純方法，采用 常規(guī)化工單元操作，減少了操作工序和純化設(shè)備的投資，降低了能耗，具有較強的市場競爭 力。通過反應(yīng)控制了雜質(zhì)峰的生成，用含溶劑的水溶液水解、水洗，通過后續(xù)步驟的堿、酸處 理單鈉鹽、降解除雜和萃取除雜，析晶，成鹽，脫色，凍干，得到的拉氧頭孢鈉，除脫羧基拉氧 頭孢鈉和甲基巰基四氮唑各小于0. 30%，其它雜質(zhì)峰不高于0. 05%。
【具體實施方式】
[0080] 實施例1
[0081] 將500g化合物I(札=甲氧基芐基、R2 =對甲氧基芐基、R3 =二苯甲基）溶解在 8000mL乙酸乙酯中，冷卻至-5°C待用；將640gA1C13溶解在4500mL苯甲醚中，冷卻至-5°C， 用1~2小時勻速滴加到化合物I的溶解液中，保溫反應(yīng)1. 5小時；-5~0°C下緩慢滴加 10L水、1. 5L乙醇的混合液，滴畢，攪拌10分鐘后分層，分掉水相；有機層用3L飽和食鹽水 洗滌后，滴加1 %NaOH溶液，直至水相pH值為7. 5,攪拌反應(yīng)0. 5小時后分層，分掉有機相。 水相檢測，Rf值為主峰后1. 05~1. 50倍的雜質(zhì)峰單峰含量最高為0. 16% ;將此水相攪拌 升溫到10°C，降解反應(yīng)5. 0小時，Rf值為主峰后1. 05~1. 50倍的雜質(zhì)峰單峰含量最高為 0. 06% ;降解完畢后降溫，在-5~0°C下用5%硫酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4. 5,加入500mL乙 酸乙酯萃取，分出水層，萃取前Rf值為主峰1. 50倍后的除脫羧基拉氧頭孢外的雜質(zhì)峰單 峰含量最高為2. 5%，萃取后降低至0. 04%。水相中加入2L乙酸乙酯，滴加5%硫酸溶液 至pH值為2. 0,萃取后分掉水相；有機相加500mL飽和食鹽水洗滌，分掉水相，有機相降溫 至-20°C，保溫2小時，過濾去掉冰渣，減壓回收至濃縮液約2kg，滴至30L異丙醚中析出固 體，攪拌〇. 5小時，過濾，放置30°C烘箱10小時，產(chǎn)品純度99. 6% ;將此拉氧頭孢酸固體加 入到3900g去離子水溶解的1 %NaOH溶液中（0~10°C)，全部溶解后調(diào)pH值至7. 0,加 入活性炭脫色〇. 5小時，過濾，凍干得到拉氧頭孢鈉。收率：90. 0%，產(chǎn)品純度99. 7%，其中 5-巰基-1-甲基四唑0. 10%，7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢0. 12%