水相pH值為8. 5,在0°C 降解36小時，用乙醚代替實施例7的異戊醚萃取pH值為4. 0的單鈉鹽，烘干后的頭孢酸，產(chǎn) 品純度99. 3%，凍干得到拉氧頭孢鈉。收率：91. 6%，產(chǎn)品純度99. 7%，其中5-巰基-1-甲 基四唑0. 11 %，7-位側鏈脫羧基拉氧頭孢0. 08 %，其它雜質最高0. 03 %。
[0096] 比較例1
[0097] 將525g化合物I(札=四氫吡喃基、R2 =二苯甲基、R3 =對硝基芐基）溶解在 2000mL二氯甲烷，冷卻至-20 °C，將980g四氯化錫溶解在6000mL苯乙醚中，冷卻至-20 °C， 用1~2小時勻速滴加到化合物I的溶解液中，滴畢，緩慢升溫至5°C，保溫反應1. 0小 時；-20~-10°C下緩慢加入1L水、0. 2L甲醇的混合液，攪拌10分鐘后分層，分掉水相；有 機層用0. 5L飽和食鹽水洗滌后，滴加2 %Na2C03溶液，直至水相pH值在7. 0之間，攪拌反應 1. 0小時后分層，分掉有機相，水相中加入3L乙酸乙酯，滴加5%鹽酸溶液至pH值至1. 5,萃 取后分掉水相；有機相加500mL飽和食鹽水洗滌，萃取后分掉水相，有機相降溫至-50°C，保 溫2小時，過濾去掉冰渣，減壓回收至濃縮液約1. 5kg，滴至42L二氯甲烷中析出固體，攪拌 0. 5小時，過濾，放置30°C烘箱15小時，產(chǎn)品純度99. 5%;將頭孢酸固體加入到4450g去離 子水溶解的1 %NaOH溶液中（5~10°C)，全部溶解后調pH值至6. 5,加入活性炭脫色0. 5 小時，過濾，凍干得到拉氧頭孢鈉。收率：87. 3%，產(chǎn)品純度98. 5%;其中5-巰基-1-甲基 四唑0. 15 %，7-位側鏈脫羧基拉氧頭孢0. 18 %，Rf值為主峰后1.05~1.50倍的雜質峰單 峰含量最高為〇. 19%，Rf?值為主峰1. 50倍后的除脫羧基拉氧頭孢外的雜質峰單峰含量最 尚為0? 8 %。
[0098] 比較例2
[0099] 將15. 45g化合物I(札=甲氧基芐基、R2 =對甲氧基芐基、R3 =二苯甲基）溶 于300mL二氯甲烷，0°C加入31. 0mL(99. 66mmol)苯甲醚和36.OmL三氟乙酸，攪拌30分 鐘。減壓濃縮，〇°C下殘留物用500mL乙醚和200mL5%NaHC03溶液溶解澄清。靜置分液， 水相用乙醚萃?。?0mLX2)。水相用2mol/L鹽酸調至pH值為1.2,然后用二氯甲燒萃取 (30mLX2)，然后再用乙酸乙酯萃取水相（100mLX4)，合并乙酸乙酯相。水洗，無水硫酸鈉 干燥、活性炭脫色。過濾，濾液減壓蒸干，得7. 34g無定型粉末拉氧頭孢酸，收率85%，純度 92% (HPLC歸一化法）。將拉氧頭孢酸7. 34g(14. 40mmol)溶于72mL無水甲醇。0°C下加入 36.OmL(2.Omol/L)異辛酸鈉甲醇溶液，攪拌30分鐘后加入140mL乙酸乙酯，攪拌30分鐘， 過濾，濾餅減壓干燥，得6. 69g白色粉末固體拉氧頭孢鈉，收率84%，純度97. 2 % (HPLC歸 一化法）。其中5-巰基-1-甲基四唑0. 5 %，7-位側鏈脫羧基拉氧頭孢0. 5 %，Rf值為主 峰后1. 05~1. 50倍的雜質峰單峰含量最高為0. 23%，Rf值為主峰1. 50倍后的除脫羧基 拉氧頭孢外的雜質峰單峰含量最高為1. 0%。
【主權項】
1. 一種高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 化合物I經(jīng)脫保護反應，再水洗純化得到含有化合物II的反應液； 其中，化合物I的結構如式（I)所示：式（I)中，R1為羥基保護基，RjPR3獨立地選自羧基保護基； (2) 含有化合物II的反應液在堿的作用下成鹽，得到拉氧頭孢鈉水溶液粗品； (3) 拉氧頭孢鈉水溶液粗品經(jīng)過降解除雜過程，再加酸進行一次酸化反應形成拉氧頭 孢單鈉鹽水溶液粗品； (4) 步驟（3)得到的拉氧頭孢單鈉鹽水溶液粗品經(jīng)過有機溶劑萃取除雜，得到拉氧頭 抱單納鹽水溶液精品； (5) 步驟（4)得到的拉氧頭孢單鈉鹽水溶液精品進行二次酸化反應，反應完成后經(jīng)過 后處理得到精制固體拉氧頭孢酸； (6) 步驟（5)得到精制固體拉氧頭孢酸在堿的作用下進行成鹽反應，反應完全后經(jīng)過 后處理得到所述的高純度拉氧頭孢鈉。2. 根據(jù)權利要求1所述的高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，其特征在于，步驟（1)的水洗 過程中，加入醇類或酮類溶劑與水形成混合溶液進行洗滌； 所述的醇類或酮類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丁醇、丙酮和丁酮中的至少一種； 混合溶液的用量為原反應液體積的0. 2~2. 5倍，醇類或酮類溶劑的用量為水體積的 0? 1~2倍。3. 根據(jù)權利要求1所述的高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，所 用的堿為NaOH、NaHC03、Na2CO3或乙酸鈉的水溶液；堿洗完畢后的pH值為5. 0~9. 0。4. 根據(jù)權利要求1所述的高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，所 述的降解除雜的溫度為-5~30°C，降解除雜的時間為I. 0~72. 0小時； 當Rf值為主峰后1. 05~1. 50倍的雜質峰的含量低于0. 10%時，降解合格。5. 根據(jù)權利要求1所述的高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，酸 化成單鈉鹽后反應體系的pH值為4. 0~6. 0。6. 根據(jù)權利要求1所述的高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，其特征在于，步驟（4)中，萃 取除雜所用的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚或 異戊醚。7. 根據(jù)權利要求1所述的高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，其特征在于，步驟（5)中，所 述的二次酸化反應在加有機溶劑的水溶液中進行； 有機溶劑為酯類溶劑，包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或乙酸異丁 醋； 所用的酸液為鹽酸或H2SO4溶液；調酸后pH值為0. 5-3. 5。8. 根據(jù)權利要求1所述的高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，其特征在于，步驟（5)中，后 處理過程包括：分去水層，有機層除水、濃縮、析晶，得到精制固體拉氧頭孢酸； 其中，有機層除水的方法為冷凍除水，冷凍除水溫度-60~-KTC。9. 根據(jù)權利要求8所述的高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，其特征在于，析晶的溶劑為 烷烴、鹵代烷烴類或醚類溶劑； 烷烴包括環(huán)己烷、正己烷，石油醚；鹵代烷烴包括二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷或二溴 乙烷；醚類包括乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚或異戊醚。10. 根據(jù)權利要求1所述的高純度拉氧頭孢鈉的制備方法，其特征在于，步驟（6)中，堿 為NaOH、NaHCO3SNa2C03水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高純度拉氧頭孢鈉的制備方法。該方法的步驟是：將化合物Ⅰ在有機溶劑中經(jīng)脫保護反應、水洗除雜、堿洗所的得拉氧頭孢鈉鹽水溶液再經(jīng)過降解除雜、調酸制得拉氧頭孢單鈉鹽水溶液粗品，再萃取除雜得到拉氧頭孢單鈉鹽水溶液精品；將上述單鈉鹽水溶液精品經(jīng)酸化、有機溶劑萃取、有機層除水、蒸餾回收溶劑、析晶得到精制固體拉氧頭孢酸；將精制固體拉氧頭孢酸調堿成鈉鹽水溶液，再脫色、凍干得到高純度拉氧頭孢鈉。本發(fā)明的制備方法簡便高效，所得到的高純度拉氧頭孢鈉質量符合ICH指導原則Q3A要求，無需經(jīng)過其它特殊提純過程，減少了操作工序，節(jié)省了純化設備投資，能耗低。
【IPC分類】C07D505/06, C07D505/20
【公開號】CN105037394
【申請?zhí)枴緾N201510482613
【發(fā)明人】錢洪勝, 何孝祥, 魯國彬, 吳碧華, 林銘太, 張玉紅
【申請人】浙江新和成股份有限公司, 浙江新和成藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年8月7日