，其它雜質(zhì)最高0.05%。
[0082] 實施例2
[0083] 用茴香硫醚代替實施例1的苯甲醚，化合物I中札=甲氧基芐基、R2=二苯甲基、 R3 =二苯甲基，用丙醇代替實施例1的乙醇，用二氯甲烷代替實施例1的乙酸乙酯萃取pH 值為4. 5的單鈉鹽，烘干后的拉氧頭孢酸，產(chǎn)品純度99. 3%，凍干得到拉氧頭孢鈉。收率： 91. 2%，產(chǎn)品純度99. 6%，其中5-巰基-1-甲基四唑0. 12%，7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢 0. 15%，其它雜質(zhì)最高0.04%。
[0084] 實施例3
[0085] 將525g化合物I(札=四氫吡喃基、R2 =二苯甲基、R3 =對硝基芐基）溶解在 2000mL二氯甲烷，冷卻至-20 °C，將980g四氯化錫溶解在6000mL苯乙醚中，冷卻至-20 °C， 用1~2小時勻速滴加到化合物I的溶解液中，滴畢，緩慢升溫至5°C，保溫反應(yīng)1. 0小 時；-20~-10°C下緩慢加入3L水、0. 2L甲醇的混合液，滴畢，攪拌10分鐘后分層，分掉水 相；有機層用0. 5L飽和食鹽水洗滌后，滴加2 %Na2C03溶液，直至水相pH值為7. 0,攪拌反 應(yīng)1. 0小時后分層，分掉有機相。水相檢測，Rf值為主峰后1. 05~1. 50倍的雜質(zhì)峰單峰 含量最高為〇. 19% ;將此水相攪拌升溫到12°C，降解反應(yīng)7. 0小時，Rf?值為主峰后1. 05~ 1. 50倍的雜質(zhì)峰單峰含量最高為0. 07%;降解完畢后降溫，在-5~0°C下用5%鹽酸溶液調(diào) 節(jié)pH值至4. 0,加入800mL異丙醚萃取，分出水層，萃取前Rf值為主峰1. 50倍后的除脫羧 基拉氧頭孢外的雜質(zhì)峰單峰含量最高為2. 8%，萃取后降低至0. 05%。水相中加入3L乙酸 丙酯，滴加5 %鹽酸溶液至pH值為0. 5,萃取后分掉水相；有機相加500mL飽和食鹽水洗滌， 萃取后分掉水相，有機相降溫至-60°C，保溫2小時，過濾去掉冰渣，減壓回收至濃縮液約 1. 5kg，滴至45L正己烷中析出固體，攪拌0. 5小時，過濾，放置30 °C烘箱15小時，產(chǎn)品純度 99. 5% ;將頭孢酸固體加入到4010g去離子水溶解的1%NaOH溶液中（5~10°C)，全部溶 解后調(diào)pH值至6. 5,加入活性炭脫色0. 5小時，過濾，凍干得到拉氧頭孢鈉。收率：86. 5 %， 產(chǎn)品純度99. 7 %，其中5-巰基-1-甲基四唑0. 10 %，7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢0. 11 %，其 它雜質(zhì)最高〇. 04%。
[0086] 實施例4
[0087] 用苯乙硫醚代替實施例3的苯乙醚，化合物I(札=甲氧基芐基、R2 =對甲基芐 基、R3 =對甲基芐基），用異丁醇代替實施例3的甲醇，用丙醚代替實施例3的乙酸乙酯萃 取pH值為4. 0的單鈉鹽，烘干后的頭孢酸，產(chǎn)品純度99. 3%，凍干得到拉氧頭孢鈉。收率： 93. 1%，產(chǎn)品純度99. 6%，其中5-巰基-1-甲基四唑0.09%，7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢 0. 16%，其它雜質(zhì)最高0.05%。
[0088] 實施例5
[0089] 將550g化合物I(札=對硝基芐基、R2 =對硝基芐基、R3=二苯甲基）溶解在 5000mL乙酸乙酯、降溫至-40°C，3000mL乙基硫醚中，通入流速約為0. 1L/分鐘的干燥HC1 氣體，通入時間1. 0小時，將通完HC1氣體的乙基硫醚溶液用1~2小時勻速滴加到化合物 I的溶解液中，滴畢再保溫反應(yīng)1. 〇小時；-40~-10°C下緩慢加入冰點的5L7K、2L丙酮的 混合液，攪拌20分鐘后分層，分掉水相。有機層用5L飽和食鹽水洗滌后，滴加5 %NaHCCV^ 液，直至水相pH值為7. 0,攪拌反應(yīng)1. 0小時后分層，分掉有機相。水相檢測，Rf?值為主峰 后1. 05~1. 50倍的雜質(zhì)峰單峰含量最高為0. 20% ;將此水相攪拌升溫到15°C，降解反應(yīng) 8. 0小時，Rf值為主峰后1. 05~1. 50倍的雜質(zhì)峰單峰含量最高為0. 05%;降解完畢后降 溫，在-5~0°C下用2%硫酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4. 5,加入600mL甲基叔丁基醚萃取，分出水 層，萃取前Rf值為主峰1. 50倍后的除脫羧基拉氧頭孢外的雜質(zhì)峰單峰含量最高為2. 3%， 萃取后降低至〇. 05%。水相中加入1. 5L乙酸異丙酯，滴加2%硫酸溶液至pH值為2. 0,萃 取后分掉水相；有機相加600mL飽和食鹽水洗滌，分掉水相，有機相降溫至-30°C，保溫lh， 過濾去掉冰渣，減壓回收至濃縮液約2. 2kg，滴至35L甲基叔丁基醚中析出固體，攪拌0. 5小 時，過濾，放置20°C烘箱15小時，產(chǎn)品純度99. 3%;將頭孢酸固體加入到4210g去離子水溶 解的2%NaHC03溶液中（5~15°C)，全部溶解后調(diào)pH值至6. 5,并抽真空至沒有氣泡逸出， 加入活性炭脫色1. 〇小時，過濾，凍干得到拉氧頭孢鈉。收率：87. 2%，產(chǎn)品純度99. 5%，其 中5-巰基-1-甲基四唑0. 15%，7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢0. 12%，其它雜質(zhì)最高0.05%。
[0090] 實施例6
[0091] 用二苯硫醚代替實施例5的乙基硫醚，化合物I(札=對甲基芐基、R2 =叔丁基、 R3=二苯甲基）用異丙醇代替實施例5的丙酮，用丁醚代替實施例5的甲基叔丁基醚萃 取pH值為4. 5的單鈉鹽，烘干后的頭孢酸，產(chǎn)品純度99. 2%，凍干得到拉氧頭孢鈉。收率： 91. 5%，產(chǎn)品純度99. 7%，其中5-巰基-1-甲基四唑0. 11%，7_位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢 0. 09%，其它雜質(zhì)最高0. 04%。
[0092] 實施例7
[0093] 將510g化合物I(札=對甲氧基芐基、R2 =對硝基芐基、R3=叔丁基）溶解在 3000mL二氯甲烷，冷卻至-50 °C，將580g四氯化鈦溶解在6500mL二苯醚中，冷卻至-50 °C， 用1~2小時勻速滴加到化合物I的溶解液中，滴畢，保溫反應(yīng)1. 5小時；-50~-30°C下 緩慢加入冰點的8L水、3L丁酮的混合液，攪拌10分鐘后分層，分掉水相；有機層用3L飽和 食鹽水洗滌后，滴加2 %Na2C03溶液，直至水相pH值為6. 0,攪拌反應(yīng)0. 5小時后分層，分掉 有機相。水相檢測，Rf值為主峰后1. 05~1. 50倍的雜質(zhì)峰單峰含量最高為0. 13% ;將此 水相攪拌升溫到8°C，降解反應(yīng)12. 0小時，Rf值為主峰后1. 05~1. 50倍的雜質(zhì)峰單峰含 量最高為〇. 05% ;降解完畢后降溫，在-5~0°C下用5 %鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 0,加入 1000mL異戊醚萃取，分出水層，萃取前Rf?值為主峰1.50倍后的除脫羧基拉氧頭孢外的雜質(zhì) 峰單峰含量最高為2. 1%，萃取后降低至0.04 %。水相中加入3. 0L乙酸丁酯，滴加5 %鹽酸 溶液至pH值為3. 5,萃取后分掉水相；有機相加500mL飽和食鹽水洗滌，分掉水相，有機相 降溫至-l〇°C，保溫1. 5小時，過濾去掉冰渣，減壓回收至濃縮液約2. 2kg，滴至38L1，2-二 氯乙烷中析出固體，攪拌0. 5小時，過濾，放置30°C烘箱15小時，產(chǎn)品純度99. 4%;將此拉 氧頭孢酸固體加入到2950g去離子水溶解的2%Na2C03溶液中（0~10°C)，全部溶解后調(diào) pH值至6. 5,加入活性炭脫色0. 5小時，過濾，凍干得到拉氧頭孢鈉。收率：90. 5%，產(chǎn)品純 度99. 6 %，其中5-巰基-1-甲基四唑0. 11 %，7-位側(cè)鏈脫羧基拉氧頭孢0. 11 %，其它雜質(zhì) 最高0. 05%。
[0094] 實施例8
[0095] 用苯甲醚代替實施例7的二苯醚，化合物I(札=對甲基芐基、R2 =叔丁基、R3 =二 苯甲基）用丙酮代替實施例7的丁酮，滴加10%醋酸鈉溶液，直至