一種抗衰老肽化合物、其組合物及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及功能肽技術(shù)領(lǐng)域,尤其涉及一種抗衰老肽化合物、其組合物及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 表皮的首要功能是在外界環(huán)境與內(nèi)部介質(zhì)之間形成屏障。表皮的最外層(角質(zhì) 層)執(zhí)行這項任務(wù)。角質(zhì)層由在分化末期的角質(zhì)形成細(xì)胞一角化細(xì)胞一構(gòu)成,通過柔性和 不可滲透性的厚細(xì)胞間粘合質(zhì)彼此粘合。這個皮膚物理屏障使得人體可以保護(hù)自身免于各 種類型攻擊。這些攻擊可具有不同內(nèi)在來源,如隨時間的衰老或者發(fā)生在疲勞、壓力或者激 素改變?nèi)缛焉锲诘绕陂g的生物化學(xué)改變。其它攻擊是外在來源的,如污染、日曬、疾病等。應(yīng) 答于這些攻擊,皮膚外觀發(fā)生改變,并觀測到出現(xiàn)皺紋和細(xì)紋、色素沉著過多或者色素減少 的區(qū)域、皮膚干燥或者甚至脫水、表皮變薄、彈性組織變性、瑕疵、衰老區(qū)等。這些改變是由 于細(xì)胞更新功能、細(xì)胞結(jié)合力及膠原、彈性蛋白及其它蛋白質(zhì)的合成的改變所致,最終導(dǎo)致 皮膚的保護(hù)屏障特性降低以及降低外觀的吸引力。
[0003] 與所有其它器官一樣,皮膚受到周期性變化的影響。其代表晝夜節(jié)律(circadian andnycthemeralrhythms)的協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)的總部,調(diào)節(jié)各種通常為大規(guī)模的生物學(xué)周期 (F.Henryetal.,RevMedLiege;57 :10 :661-665)。在人體中,這些皮膚節(jié)律提示在白天 皮膚促進(jìn)關(guān)于環(huán)境的各種保護(hù)性功能。在傍晚和夜間,其促進(jìn)細(xì)胞更新和各種代謝合成過 程。
[0004] 在健康生物體中,如果生物體與其環(huán)境協(xié)調(diào)相處,生物節(jié)律是同步的。相反,在稱 作"去同步化(desynchronisation)"的某些情況中,生物節(jié)律可呈現(xiàn)紊亂(Reinbergand Touitou,1996)。去同步化是先前同步的兩(或多個)變量不再具有相同頻率和/或峰值 期(acrophase)關(guān)系,以及呈現(xiàn)出與通常的關(guān)系不同的時間關(guān)系。去同步化可以是外源性 的,并因此依賴于環(huán)境改變并在例如跨越5個時區(qū)的越子午線飛行期間(飛行時差)發(fā)生, 或者在熬夜工作時發(fā)生。內(nèi)源性去同步化不依賴于環(huán)境因素。其隨著衰老或者某些疾病如 抑郁或者一些癌癥而發(fā)生。這些去同步化問題可以通過各種處理矯正:例如施用強(qiáng)光以治 療季節(jié)性抑郁,或者施用褪黑激素(Dijketcoll·,1995;EastmanetMiescke,1990;Palm etcoll·,1992;Schochatetcoll·,1998;Touitouetcoll·,1998)。在化妝品中,熟知根 據(jù)其施用的時刻可以優(yōu)化處理效力。例如,日霜使得可以在白天保護(hù)皮膚免于外部攻擊,而 晚霜通過增加細(xì)胞更新和代謝而使得皮膚修復(fù)在白天遭受的任何損害。此外,已經(jīng)證實衰 老伴隨著生物節(jié)律的改變,具有降低的幅度(amplitude)及相位超前的傾向(WeinertD., Chronobiol.Int. 2000 ;17 :261-83)。此外,已經(jīng)示出晝夜節(jié)律生物鐘由這種相同的衰老過 程改變。然而,目前沒有使得皮膚"重新啟動"或者恢復(fù)其晝夜節(jié)律周期或者再同步其生物 鐘的處理方法。這種處理因此將使得可以幫助皮膚從時差、夜班工作中恢復(fù),或者對抗衰老 引起的跡象。
[0005] 長久以來已知晝夜節(jié)律生物鐘是由負(fù)調(diào)節(jié)環(huán)控制,其包括一組基因,特別是 Per-1 (period)、Clock和BMAL-1 (腦和肌肉ARNt-樣蛋白質(zhì))。先前在現(xiàn)有技術(shù)中,針對由 Clock、Per-l或BMAL-1基因產(chǎn)生的核苷酸和/或蛋白質(zhì)的用途已建議了許多應(yīng)用。例如, 美國專利US6291429描述了用Clock基因產(chǎn)物使睡眠周期或生理學(xué)或內(nèi)分泌過程再同步, 或者使機(jī)體在飛行時差等之后再同步。
[0006] 中國專利申請公布號CN102272150A公開了一種肽化合物,具有恢復(fù)晝夜節(jié)律 及再同步皮膚細(xì)胞生物鐘的性質(zhì)。這些肽化合物特征在于其是參與晝夜節(jié)律周期調(diào)節(jié)的 Clock(晝夜節(jié)律運動輸出周期故障)蛋白的直接或者間接的激活物。并具體公開了作為 Clock激活物的肽化合物,以及涉及其在化妝品和藥物組合物中的應(yīng)用,用于恢復(fù)晝夜節(jié)律 及再同步皮膚細(xì)胞的生物鐘或者預(yù)防或矯正由衰老引起的跡象。
[0007] 但是,上述肽化合物恢復(fù)晝夜節(jié)律及再同步皮膚細(xì)胞生物鐘的功能還需要進(jìn)一步 提高,而且本領(lǐng)域還需要更多的具有類似功能的肽化合物被開發(fā)以滿足人們的需要。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足,本發(fā)明人經(jīng)過大量實驗和創(chuàng)造性勞動,發(fā)現(xiàn)了一類肽化合 物具有很強(qiáng)的恢復(fù)晝夜節(jié)律及再同步皮膚細(xì)胞的生物鐘的功能,因此完成本發(fā)明。
[0009] 本發(fā)明具體包括:
[0010] 在第一方面,本發(fā)明提供式(I)表示的抗衰老肽化合物,
[0011] (AA)m-Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser- (AA)n-R2 (I);
[0012] 其中,
[0013] AA是除了脯氨酸或者其衍生物之外的任意氨基酸,以及m和n是0-4之間的整數(shù);
[0014] &是~末端氨基酸的伯胺官能團(tuán),其是游離的或者由保護(hù)基團(tuán)取代,所述保護(hù)基團(tuán) 可以選自乙酰基團(tuán)、苯甲?;鶊F(tuán)、甲苯磺?;鶊F(tuán)或者芐氧基羰基基團(tuán);
[0015] 私是C末端氨基酸的羧基官能團(tuán)的羥基基團(tuán),其由保護(hù)基團(tuán)取代,所述保護(hù)基團(tuán) 可選自。烷基鏈或者ΝΗ2、ΝΗΥ或者ΝΥΥ基團(tuán),其中Υ是(;-(:4烷基鏈;
[0016] 所述通式(I)的序列由5-13個氨基酸殘基組成;
[0017] 所述通式(I)的序列具有恢復(fù)晝夜節(jié)律及再同步皮膚細(xì)胞的生物鐘的功能。
[0018] 優(yōu)選地,本發(fā)明提供的抗衰老肽化合物通過氨基末端的乙?;槐Wo(hù)。
[0019] 優(yōu)選地,本發(fā)明提供的抗衰老肽化合物具有下列任一所示的氨基酸序列:
[0020] Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Glu-NH2(SEQIDNO:1);
[0021] Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-His-Glu-NH2(SEQIDNO:2);
[0022] Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Leu-His-Val-NH2(SEQIDNO:3);
[0023] Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Asn-Asp-Leu-Ile-NH2(SEQIDNO:4);
[0024] Ala-Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Gly-NH2(SEQIDNO:5);
[0025] Met-Phe-Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Glu-His-NH2(SEQIDNO:6);
[0026] Gln-Cys-Gly-Trp-Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Gly-Arg-NH2(SEQIDNO:7)〇
[0027] 在第二方面,本發(fā)明提供一種化妝品組合物,以第一方面所述的肽化合物為活性 成分。
[0028] 優(yōu)選地,本發(fā)明提供的化妝品組合物中,所述活性成分是單一肽化合物或兩種以 上肽化合物的混合物。
[0029] 優(yōu)選地,本發(fā)明提供的化妝品組合物還包含化妝品學(xué)上可接受的介質(zhì)。
[0030] 優(yōu)選地,本發(fā)明提供的化妝品組合物中,所述活性成分溶解于一或多種溶劑中;
[0031 ] 優(yōu)選地,所述溶劑是水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、一縮二丙二醇、乙氧基化二甘 醇或者丙氧基化二甘醇、環(huán)狀多元醇、凡士林油、植物油或者這些溶劑的任何混合物。
[0032] 優(yōu)選地,本發(fā)明提供的化妝品組合物中,所述活性成分在所述化妝品組合物中的 濃度是 〇· 001_200ppm、優(yōu)選 0· 01_2ppm。
[0033] 優(yōu)選地,本發(fā)明提供的化妝品組合物進(jìn)一步含有促進(jìn)所述肽化合物的活性成分作 用的至少一種其它活性成分;
[0034] 優(yōu)選地,所述其它活性成分選自肽活性劑、植物提取物、愈合劑、抗衰老劑、抗皺 劑、安撫劑、抗輻射劑、抗氧化劑、抗UV劑、真皮大分子合成的刺激劑或者能量代謝的刺激 劑、水合劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗炎劑、麻醉劑、調(diào)節(jié)皮膚分化、色素沉著或者色素脫失的 制劑、指甲或毛發(fā)生長的刺激劑。
[0035] 優(yōu)選地,本發(fā)明提供的化妝品組