閾值力后變形的非平面的圓盤或穹頂。在圖6中，指示器300包括非平面的圓盤312，所述圓盤312設(shè)置在由圓盤形托盤314和背襯材料310形成的它自身的殼體中。所述圓盤可以由合適的金屬或聚合物構(gòu)成。粘附層316可以用于將指示器300附連到背襯層的相對背側(cè)(圖6C)或基礎(chǔ)襯底(未顯不)上。
[0063]在另一個實施方案中，所述機械力指示器包括粘彈性材料。這樣的材料可以基于期望的剛度或Young氏模量進行選擇，使得將材料變形(S卩，在該情況下完全地或部分地壓縮)所需的力等于或高于驗證適當(dāng)?shù)奈⑨槻迦胨璧念A(yù)定的閾值力?？梢允褂玫恼硰椥圆牧系姆窍拗菩岳影ㄅ菽?例如，聚氨酯、有機硅、聚乙烯、腈)、彈性體(例如，聚氨酯、有機硅、腈、丁基、聚丙烯酸、氟彈性體)和本領(lǐng)域已知的其它粘彈性材料。
[0064]在另一個實施方案中，所述機械力指示器可以包括彈簧。例如，可以選擇具有期望的彈簧比率和偏轉(zhuǎn)長度組合的彈簧。需要的力越大，彈簧的彈簧常量越高和/或偏轉(zhuǎn)長度越大。因而，可以選擇彈簧和它的比率，使得完全地或部分地壓縮彈簧所需的力等于或高于預(yù)定的閾值力。所述彈簧可以呈具有恒定直徑或橫截面尺寸的、由卷曲絲(最常見地具有圓形橫截面，但是其它絲橫截面可能是合乎需要的，包括正方形、矩形、橢圓形等)組成的壓縮彈簧的形式，或可以是截錐螺旋彈簧或變截面彈簧(例如，具有逐漸變小的直徑)。截錐螺旋彈簧可以是壓扁的，且在它的整個偏轉(zhuǎn)長度中具有相對均勻的速率常數(shù)(不同于向最大偏轉(zhuǎn)長度快速增加的標(biāo)準(zhǔn)壓縮彈簧速率常數(shù))。對于前述彈簧中的任一種，可能合乎需要的是，將彈簧機械地維持在基本上壓縮的狀態(tài)以提供更薄的初始彈簧機構(gòu)以便提供更不顯眼形狀的貼片(即，更扁平)；但是，可能需要其它類型的彈簧，其是更扁平的并通過非常小的總偏轉(zhuǎn)提供期望的反饋。扁彈簧的非限制性例子包括指彈簧、圓盤或墊圈彈簧、波彈簧等。彈簧經(jīng)常由金屬或合金(例如，彈簧和不銹鋼)制成，但是還可以由塑料、彈性體(例如，氨基甲酸酯彈簧，其通常是管狀形狀)和其它材料制成。使用密封隔室中的氣體(即，氣體彈簧)也可以得到彈簧-樣效應(yīng)，其偏轉(zhuǎn)可以是可逆的或不可逆的。例如，用空氣填充的塑料泡罩(或氣球)在受壓時會壓縮。一旦施加期望的預(yù)定的閾值力，泡罩會由于材料在壓力下失效而爆裂，由此給使用者提供觸覺、聽覺和/或視覺信號。
[0065]前述機械力指示器可以是可逆的或不可逆的(例如，通過改變至它的信號傳遞構(gòu)型以后它是否可以恢復(fù)至它的初始構(gòu)型來確定)。例如，在彈簧或粘彈性材料的情況下，彈簧或粘彈性材料可能恢復(fù)它的最初形狀。但是，這樣的指示器也可以如下被構(gòu)造成當(dāng)彈簧和其它材料完全接合時經(jīng)歷不可逆的偏轉(zhuǎn)或移位:將它們與其它部件諸如卡入就位(snap-1n-place)機構(gòu)一起集成 ，其中彈簧變成插入另一個部件內(nèi)或其中兩個單獨的部件閂在一起(例如，手指邊緣機構(gòu)、搭扣機構(gòu)、鉤和環(huán)、壓敏帶、通過干擾摩擦保持就位的壓配合、磁性)。在材料失效(例如，通過斷裂)的情況下，所述變化將是不可逆的。所述指示器也可以是部分地可逆的，其中所述指示器部分地、但是不完全地恢復(fù)至它的初始構(gòu)型。
[0066]其它類型的機械力指示器可以用于指示向微針貼片施加預(yù)定的閾值力的時機。例如，所述機械力指示器可以造成一個或多個材料的可檢測的變化，所述材料是微針貼片的背襯層的組成部分或附接到微針貼片的背襯層。這樣的可檢測的變化的非限制性例子包括顏色或顏色強度、潮濕外觀、紋理和/或溫度的變化。一種這樣的材料變化可以由表面壓力指示膜提供，所述表面壓力指示膜借助于顏色變化或顏色強度變化來揭示壓力分布和量級。另一種示例性的材料是這樣的材料:在它施用給患者的生物組織并永久地或暫時地保留手指/拇指印痕的過程中，當(dāng)用手指或拇指按壓時，所述材料可以變形(例如，諸如上述的粘彈性材料)。另一種示例性的材料是這樣的材料:其當(dāng)被壓縮時產(chǎn)生聲音(例如，由于空氣被從材料驅(qū)出或由于材料內(nèi)所含的物體諸如珠子或團粒之間的摩擦)。
[0067]圖8解釋了基于視覺顏色線索的反饋指示器的一個實施方案。在該實施方案中，所述反饋指示器包括染料或墨水820，所述染料或墨水820被包含在微針貼片800的背襯層810(或另一個層)內(nèi)的蓄池(例如，諸如泡罩或膠囊，其在施加給定的力后破裂并釋放染料)中。在滿足或超過閾值力后，染料820從蓄池釋放，使得在貼片的至少部分中可觀察到顏色的變化。在圖8所示的一個實施方案中，染料810釋放進微針貼片的背襯層810或另一個層中，從而提供施加了足夠力的視覺信號。在另一個實施方案中，所述染料從蓄池轉(zhuǎn)移至向患者施加微針貼片的人員的手指或拇指。在另一個實施方案中，所述染料從貼片的一個部分?jǐn)U散至貼片的另一個部分。所述染料在貼片內(nèi)的擴散也可以充當(dāng)貼片的佩戴時間的指示器。
[0068]圖10解釋了基于視覺顏色線索的反饋指示器的另一個實施方案。在該實施方案中，在向微針貼片施加預(yù)定的閾值力以后，發(fā)生染料從貼片的一個區(qū)域向貼片的另一個區(qū)域的擴散。微針貼片1000包括染料1020，所述染料1020位于附接到貼片的上表面(微針的對偵D的不透明屏障1010下面的貼片部分中。施加預(yù)定的閾值力后，染料1020開始向貼片的另一個部分移動。一段時間以后，染料1020到達貼片的未被不透明屏障1010覆蓋的另一個部分使得它可以被使用者看到，由此提供以下指示:貼片已經(jīng)施加于患者的生物組織(諸如皮膚)足夠量的時間以確保目標(biāo)物質(zhì)(例如，治療有效量的API)的釋放。
[0069]圖12解釋了使用染料運動的反饋指示器的另一個實施方案。在該實施方案中，將染料1230提供在微針貼片1200的指示器結(jié)構(gòu)1210的凹陷部分1220中，然后僅在使用者施加的力達到或超過預(yù)定的閾值力時接觸向貼片施加壓力的使用者的手指或拇指。也就是說，施用力必須滿足或超過預(yù)定的閾值力以便足夠地壓縮限定含有染料1230的凹陷部分1220的指示器結(jié)構(gòu)1210，從而允許手指或拇指接觸染料1230。
[0070]在另一個實施方案中，含有染料的多孔材料(諸如海綿)在施加預(yù)定的閾值力后釋放所述染料。在另一個實施方案中，給材料涂布染料，所述染料在施加預(yù)定的閾值力后轉(zhuǎn)移至施用貼片的人員或患者。圖11解釋了一個實施方案，其中微針貼片1100具有基礎(chǔ)襯底1120，所述基礎(chǔ)襯底1120在微針側(cè)上涂有染料1130，當(dāng)將足夠的力施加于貼片以造成微針1110有效地插入皮膚中使得基礎(chǔ)襯底上的染料與患者的皮膚接觸并向其轉(zhuǎn)移時，所述染料1130轉(zhuǎn)移至患者的皮膚。該染料轉(zhuǎn)移指示適當(dāng)?shù)?完全的微針插入。
[0071]機械力指示器的其它實施方案可以包括壓電傳感器或其它電部件。例如，在施加預(yù)定的閾值力以后，壓電傳感器可以產(chǎn)生電壓或電流。傳感器可以是微針貼片的組成部分，或可以附接到微針貼片的背襯層或另一個部分。一種示例性的壓電傳感器可以包括被夾在兩個導(dǎo)電平板或表面(例如，銅)之間的陶瓷(例如，鈦酸鋇)。所述傳感器可以連接至數(shù)字電壓表或安培表以提供電壓/電流讀出以給出是否已經(jīng)施加預(yù)定的閾值力的信號。電壓/安培表可以是微針貼片的組成部分，或構(gòu)造在可以用于施加微針貼片的施用器-樣裝置中。它也可以是與微針貼片分離的并在施用微針貼片的過程中連接至壓電傳感器。
[0072]在另一個實施方案中，微針貼片可以被構(gòu)造成使得在施加預(yù)定的閾值后完成電路。兩個平行的可彎曲的導(dǎo)電表面可以被絕緣體、泡沫-樣或彈簧-樣材料(例如，以圓環(huán)圖方式成形)隔開。在施加預(yù)定的閾值力后，施加貼片的人員會造成上導(dǎo)電表面彎曲和向下導(dǎo)電表面移動(因為絕緣體材料被壓縮在兩個導(dǎo)電表面之間)直到兩個導(dǎo)電表面發(fā)生接觸并完成電路，所述電路建立施加了足夠壓力的信號(例如，光或聲)。
[0073]在另一個實施方案中，使用液體的導(dǎo)電性可以完成電路?？梢詫?dǎo)電液體保持在集成在貼片內(nèi)的膠囊或泡罩中，所述膠囊或泡罩在施加預(yù)定的閾值力后爆裂，從而釋放出導(dǎo)電液體以建立兩個電極之間的電連接?？商鎿Q地，所述導(dǎo)電液體可以來自擴散進貼片中的皮膚或其它組織(例如，間隙液)。所述電極可以呈形成低容量傳感器的平行板電極、共面幾何形狀、或其它合適幾何形狀的形式。在任一種情況下，需要足夠體積的導(dǎo)電液體來橋連兩個電極以完成電路和建立施加了足夠壓力的信號(例如，光或聲)。
[0074]在其它實施方案中，機械力指示器可以被構(gòu)造成在施加預(yù)定的閾值力后建立向使用者的特定觸覺反饋。例如，在施加預(yù)定的閾值力后，可以從作為微針貼片的組成部分或附接到微針貼片的材料或物體產(chǎn)生寒冷/溫暖或潮濕。在一個實施方案中，當(dāng)微針完全穿刺患者的皮膚并且基礎(chǔ)襯底與患者的皮膚發(fā)生接觸時，涂布在基礎(chǔ)襯底的微針側(cè)上的材料會觸發(fā)感覺(例如，熱、冷等)。其它類型的觸覺反饋的非限制性例子包括振動、疼痛、硬度/柔軟性、光滑/滑性、光滑度/粗糙度、柔軟性/硬度、清晰度、模式識別、本體感受、動覺、質(zhì)感識另IJ、定位覺缺失、兩點辨距覺、壓覺和/或皮膚書寫覺。
[0075]微針插入、溶解和貼片佩戴時間
[0076]在另一個方面，所述反饋指示器給使用者(和/或患者)提供以下信息:(i)微針已經(jīng)穿透皮膚和/或目標(biāo)物質(zhì)已經(jīng)釋放進靶組織。這樣的指示器可以特別有用地給使用者提供目標(biāo)物質(zhì)被有效地遞送的信任，特別在目標(biāo)物質(zhì)的遞送依賴于微針或涂層的插入和溶解的情況下。所述指示器可以測量完全或部分微針溶解，取決于有效量的目標(biāo)物質(zhì)的遞送是需要完全溶解還是部分溶解。例如，通過測量完全溶解，指示器可以給使用者發(fā)出微針貼片可以從患者的皮膚取出的信號。
[0077]在某些情況下也可能有用的是，如果部分溶解足以提供有效量的目標(biāo)物質(zhì)，指示器發(fā)出部分溶解的信號，或者以其它方式發(fā)出以下信號:使用者與微針貼片的相互作用是必需的或合乎需要的。其中可能需要檢測部分溶解的另一種情形是，如果多種目標(biāo)物質(zhì)設(shè)置在微針中或涂布在微針上，逐漸溶解會提供多種目標(biāo)物質(zhì)的順序釋放。在這樣的情形中，當(dāng)多種目標(biāo)物質(zhì)中的每一種被釋放時，發(fā)出溶解的不同階段中的每一個階段的信號的指示器會通知，這對于醫(yī)學(xué)專業(yè)人員而言可能是有益的。
[0078]在一些實施方案中，所述指示器可以發(fā)出貼片內(nèi)的各個微針或特定微針群(例如，特定行)的溶解的信號或檢測所述溶解。如果微針群被構(gòu)造成在不同的時間遞送(例如，以實現(xiàn)一種或多種目標(biāo)物質(zhì)的控釋，或如果給不同微針加載需要在不同時間點釋放的不同目標(biāo)物質(zhì))，這樣的指示器可以是有用的。在一些實施方案中，當(dāng)微針從基礎(chǔ)襯底分離時，所述指示器也可以發(fā)信號。這樣的實施方案對于被構(gòu)造成在插入患者的皮膚后或此后不久從基礎(chǔ)襯底分離的微針將是適當(dāng)?shù)模以谖⑨樔芙膺^程中使貼片留在患者的皮膚上既不實用也不合乎需要的情況下將是有利的，在有意地或無意地不順從的患者的情況下也可能如此。
[0079]用于測量微針的插入和/或溶解的一類指示器是通過背襯層(或其它合適層)的潤濕和/或水分在背襯層中的擴散。本文中使用的“潤濕”是指液體含量的增加。通常，在微針插入含有流體的組織中以后發(fā)生貼片的潤濕，當(dāng)將貼片插入并附著于組織時，水分從皮膚、組織或間隙液進入微針、背襯層和/或貼片的其它部分。所述潤濕可以是在沒有另外的指示器的情況下可檢測的，或可以觸發(fā)顏色、紋理、形狀等中的一種或多種變化。目標(biāo)物質(zhì)從微針向組織中的釋放經(jīng)常至少部分地由水向微針中的進入介導(dǎo)。對于檢測微針的全部是部分地插入還是完全地插入、在微針中所含的目標(biāo)物質(zhì)是否成功地遞送、或流體/分析物是否成功地收集(例如，在診斷應(yīng)用等情況下)和/或作為貼片佩戴時間的量度(例如，在貼片已經(jīng)施加于皮膚/組織足以使微針溶解或從基質(zhì)分離的時間以后，貼片變得潤濕)而言，這樣的指示器可以是特別有益的。
[0080]在一些實施方案中，在插入以后間隙液對貼片的潤濕可以通過微針的折射性質(zhì)/折射率的變化來檢測，從而使得微針插入位點(孔)通過透明的微針貼片(B卩，背襯、本體、膠粘劑和基質(zhì))可見。折射變化可以包括顏色的缺乏(即，消色差)變?yōu)轭伾拇嬖?或反之亦然)，較弱至較強的顏色強度(或反之亦然)，或顏色的變化(例如，紅色至綠色)。這樣的指示器可以用于發(fā)出微針穿透、微針溶解和貼片佩戴時間的信號。
[0081]在一個實施方案中，目標(biāo)物質(zhì)的有效施用所需的貼片佩戴時間可以用擴散指示器來測量，所述擴散指示器的長度等于或大于預(yù)期的遞送時間。所述擴散指示器可以被來自皮膚、組織和/或間隙液的水分觸發(fā)，使得貼片被施加于組織后或此后不久，擴散過程開始。所述擴散指示器還可以被機械地觸發(fā)，例如，通過貼片施用過程中在貼片上施加壓力以釋放貼片中的流體，或在貼片施加以后被某其它裝置觸發(fā)(參見圖10)。在圖9中解釋了微針貼片900的一個示例性實施方案，其包括在貼片900的上表面910中的擴散指示器。在圖9中，在向皮膚