，另一種指示器會(huì)提供施用完成的信號(hào)，從而指示使用者可以從患者的皮膚/組織取下貼片。例如，所述指示器可以提供這樣的信號(hào):已經(jīng)經(jīng)過(guò)規(guī)定的時(shí)間段，或微針或涂層已經(jīng)溶解。
[0106]給使用者提供在將貼片施加于患者的皮膚/組織以后已經(jīng)經(jīng)過(guò)足夠的時(shí)間段的信號(hào)的指示器可以給使用者提供這樣的信任:在從患者的皮膚/組織取下貼片之前已經(jīng)成功地施用目標(biāo)物質(zhì)。在使用者和/或患者不可能、不可行或不需要監(jiān)測(cè)(例如，測(cè)量)貼片佩戴時(shí)間的情況下，這是特別有用的。例如，負(fù)責(zé)在不同時(shí)間將貼片施加于多個(gè)個(gè)體的健康護(hù)理提供者能夠?qū)①N片施加于多個(gè)個(gè)體，同時(shí)在不同的時(shí)間間隔檢查指示器是否發(fā)出貼片佩戴時(shí)間已經(jīng)過(guò)去和/或目標(biāo)物質(zhì)已經(jīng)溶解的信號(hào)。以此方式，健康護(hù)理提供者可以在給定的時(shí)間段中給多個(gè)個(gè)體提供護(hù)理，而不必在整個(gè)施用時(shí)段中給每位患者提供個(gè)體化的注意。這樣的指示器也會(huì)給患者提供這樣的信號(hào):在離開(kāi)醫(yī)生的診室/診所以后，或在診所外(例如，在家)施用以后，健康護(hù)理提供者或患者自己(或監(jiān)護(hù)人)可以取下貼片。
[0107]除了上述的可以有效地確定是否為目標(biāo)物質(zhì)的成功施用已經(jīng)經(jīng)過(guò)足夠時(shí)間段的指示器的實(shí)施方案以外，另一種指示器可以包括與貼片形成為一體的時(shí)鐘、秒表或其它計(jì)時(shí)裝置(例如，任選地具有警報(bào)以在已經(jīng)經(jīng)過(guò)預(yù)定的時(shí)間段時(shí)發(fā)出信號(hào))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述貼片可以包括背襯層，使用者在所述背襯層上可以書(shū)寫(xiě)施加貼片的時(shí)間或可以從貼片上(或從任何相關(guān)的紙或包裝上)直接取下貼片的時(shí)間。
[0108]其它類(lèi)型的反饋也可以用于確定足夠的時(shí)間段是否已經(jīng)經(jīng)過(guò)和/或微針是否已經(jīng)成功地穿透皮膚/組織或溶解。例如，對(duì)于其中在貯存過(guò)程中冷藏的冷微針貼片在施用于患者的皮膚/組織上以后升高溫度的那些情況，通過(guò)微針貼片的溫度的增加，可以檢測(cè)預(yù)定的時(shí)間段的經(jīng)過(guò)(例如，通過(guò)觸覺(jué)反饋或通過(guò)可以與貼片形成為一體的溫度計(jì)或其它溫度感知機(jī)構(gòu)來(lái)確定)。
[0109]使用者在評(píng)價(jià)足夠的時(shí)間段是否已經(jīng)經(jīng)過(guò)和微針貼片的施用是否完成時(shí)可能考慮的另一類(lèi)反饋包括使用者在皮膚/組織表面上移動(dòng)貼片的能力。插入皮膚/組織中的微針充當(dāng)微針貼片的錨。一旦微針溶解，貼片不太錨定至皮膚/組織表面且可以更容易地移動(dòng)。因而，在皮膚/組織表面上移動(dòng)貼片的能力可以用于提供微針已經(jīng)溶解和貼片可以從患者的皮膚/組織取下的反饋。
[0110]在取下微針貼片以后通過(guò)其它類(lèi)型的反饋也可以評(píng)價(jià)微針施用的質(zhì)量或成功，例如，通過(guò)檢查貼片或患者的皮膚/組織。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以如下提供反饋:通過(guò)血液在皮膚/組織的表面上或在微針形成的孔中的存在或不存在(例如，淺插入通常導(dǎo)致無(wú)或少量血液存在，而較深插入更可能穿刺真皮中的毛細(xì)血管以產(chǎn)生更多的血液)，評(píng)價(jià)微針穿透的深度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)貼片中所包含的染料可以提供反饋，所述染料被構(gòu)造成將穿刺部位處的活力表皮和/或上真皮(或其它組織)染色，使得在洗掉多余的染料以后剩下染料的圖案。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)評(píng)價(jià)施用于施用部位(在此處要施用貼片)上的膜，可以提供成功穿透的反饋。在施用和除去貼片以后，可以檢查膜的任何穿刺征象，無(wú)論是在皮膚上還是在將它剝離皮膚/組織以后。在一些實(shí)施方案中，所述膜可以被構(gòu)造成使得必須施加閾值力以刺穿所述膜，所述閾值力足以使微針也刺穿皮膚/組織。
[0111]通過(guò)測(cè)量皮膚的電阻也可以計(jì)量微針穿透的反饋，因?yàn)殡娮璧南陆祷螂娮璧谋茸兓甘窘琴|(zhì)層的穿刺，且可以通過(guò)貼片中包含的電極或通過(guò)在貼片取下后使用單獨(dú)的裝置來(lái)探測(cè)施用部位檢測(cè)到。
[0112]在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)在施用后檢查微針貼片，可以提供反饋。例如，溶解(例如，完全或部分溶解)的微針的量是插入深度的直接指示。因此，如果微針的一部分沒(méi)有溶解，該部分可能沒(méi)有插入皮膚中或沒(méi)有保持插入足夠充分溶解的時(shí)間長(zhǎng)度。相反，如果整個(gè)微針或微針的大部分在使用以后消失，可能指示所述微針完全或大部分溶解且目標(biāo)物質(zhì)被成功地施用。類(lèi)似地，如果微針包括染料且貼片在施用以后缺少該染料，該染料的不存在將指示微針完全溶解和目標(biāo)物質(zhì)被成功地施用。可替換地，與微針的不同部件(即，關(guān)于部分溶解)結(jié)合的不同顏色可以用于鑒別微針的期望部分是否被成功地施用。
[0113]使用上述的指示器和反饋，使用者能夠確定貼片是否已經(jīng)被成功地施用和如果確定微針貼片沒(méi)有被適當(dāng)?shù)厥┯媚軌蜃龀鲞m當(dāng)?shù)臎Q定。例如，使用者可以能夠增加施加于貼片的壓力使得微針穿透皮膚/組織或可以確定可以或應(yīng)當(dāng)施用另一個(gè)貼片。
[0114]上述的指示器和反饋也可以起提供微針貼片已經(jīng)被使用的證據(jù)的作用，且在其中貼片在使用后沒(méi)有被適當(dāng)?shù)貟仐壍那闆r下可能是有幫助的(即，由此避免重復(fù)使用貼片的嘗試，所述重復(fù)使用會(huì)導(dǎo)致無(wú)效治療或向已經(jīng)被以前的患者的體液污染的生物危險(xiǎn)材料的潛在暴露)。微針貼片的使用的證據(jù)是特別有幫助的，因?yàn)槲⑨樖切≈寥庋蹘缀醪荒芸吹降慕Y(jié)構(gòu)。
[0115]也可以在貼片中包括另外的元件，或可以在施用過(guò)程中采取另外的步驟以提供這樣的反饋。例如，可以在施用貼片之前將染料或其它材料施加于皮膚/組織，并可以在貼片的施用過(guò)程中將染料或其它材料的至少一部分轉(zhuǎn)移至貼片，由此指示貼片已經(jīng)被使用。微針貼片還可以在它的使用之后折疊到一起或放回它的包裝中(即，放回它的托盤(pán)中)進(jìn)行處置?？商鎿Q地，微針貼片和/或它的包裝可以被構(gòu)造成在施用后被撕開(kāi)或以其它方式部分地或完全地分成多塊。
[0116]制造
[0117]還提供了用于制造微針貼片和系統(tǒng)的方法。這樣的方法優(yōu)選地在最低ISO7(10，000級(jí))過(guò)程或ISO 5 (100級(jí))過(guò)程下執(zhí)行。
[0118]在一個(gè)實(shí)施方案中，固體可溶解的微針的制造包括，用目標(biāo)物質(zhì)的水性或非水性澆鑄溶液填充一個(gè)或多個(gè)微針的負(fù)模，并干燥所述澆鑄溶液以提供一個(gè)或多個(gè)固體微針。在其它實(shí)施方案中，可以使用其它溶劑或無(wú)溶劑系統(tǒng)。用于填充負(fù)模的方法的非限制性例子包括沉積、涂布、打印、噴射和微填充技術(shù)?？梢詫茶T溶液在環(huán)境溫度下干燥約30分鐘至約I周的時(shí)段以形成干燥的固體微針(例如，約45分鐘至約I周，約I小時(shí)至約I周，約I小時(shí)至約I天，等)。
[0119]可替換地，使用非真空填充和真空填充的組合，可以將澆鑄溶液真空填充或填充進(jìn)模具中。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，負(fù)模包含無(wú)孔的、但是氣體可透過(guò)的材料(例如，PDMS)，穿過(guò)它可以施加背側(cè)真空。盡管負(fù)模是固體，當(dāng)模具由這樣的材料形成時(shí)，確定穿過(guò)背側(cè)可以施加足夠的真空。在一些實(shí)施方案中，背側(cè)真空可以單獨(dú)地或與施加于模具頂部的正壓組合地使用。當(dāng)用澆鑄溶液填充模具時(shí)，這樣的實(shí)施方案可以有利地減小所需的時(shí)間和提高準(zhǔn)確度和完整性。例如，使用背側(cè)真空，可以真空填充澆鑄溶液約3分鐘至約6小時(shí)、約3分鐘至約3小時(shí)、約3分鐘至約I小時(shí)、或約3分鐘至約30分鐘的時(shí)段。
[0120]盡管可以采用不同的溫度和濕度水平來(lái)干燥澆鑄溶液，優(yōu)選地在約1°C至約150°C(例如，約5 °C至約99°C、約15°C至約45 °C、約25 °C至約45°C或在約環(huán)境溫度下)的溫度和約O至約20%的相對(duì)濕度下干燥所述制劑。
[0121]在一些實(shí)施方案中，可能合乎需要的是使用多步澆鑄過(guò)程來(lái)形成微針和基礎(chǔ)襯底。例如，可以在第一步中用包含目標(biāo)物質(zhì)的澆鑄溶液部分地填充微針的尖部，隨后是一個(gè)或多個(gè)使用含有或不含相同或不同目標(biāo)物質(zhì)的本體(bulking)聚合物的澆鑄溶液的后續(xù)填充步驟。填充和至少部分地干燥負(fù)模中的微針以后，可以將粘附層和背襯層施加于基礎(chǔ)襯底，然后將微針從模具取出。在一些實(shí)施方案中，所述粘附層和/或背襯層在施加于基礎(chǔ)襯底之前預(yù)形成，而在其它實(shí)施方案中，所述粘附層和/或背襯層可以直接在線內(nèi)形成。貼片還可以任選地包括集成在貼片中的指示器和/或單獨(dú)垂片部分。
[0122]至少部分地干燥微針以后，可以從模具取出微針。例如，微針可以在完全干燥之前(例如，當(dāng)仍然處于橡膠樣狀態(tài)時(shí))、但是當(dāng)足夠強(qiáng)以便剝離時(shí)從模具取出，然后在從模具取出后進(jìn)一步干燥以進(jìn)一步固化/硬化微針。當(dāng)使用羧甲纖維素鈉、聚乙烯醇、糖和其它材料作為微針中的本體聚合物(基體材料)時(shí)，這樣的技術(shù)可以是有用的。在這樣的實(shí)施方案中，微針可以在包裝之前或之后完成干燥。
[0123]微針貼片然后可以附接到托盤(pán)并經(jīng)歷一個(gè)或多個(gè)另外的包裝步驟。例如，可以將微針貼片施加于托盤(pán)并與干燥劑一起包裝在箔袋中，優(yōu)選地在無(wú)菌條件下。含有微針貼片和托盤(pán)的箔袋然后可以從無(wú)菌條件取出以在貯存之前進(jìn)一步包裝在卡紙板盒子中。貯存條件部分地取決于目標(biāo)物質(zhì)的熱穩(wěn)定性。例如，微針貼片可能需要如下貯存:在冷凍下，例如在約2°C至約8°C的溫度下;在冰柜中，例如在(TC以下的溫度下;在環(huán)境溫度下;或在不受控制的溫度下，例如高達(dá)50°C。貯存可以持續(xù)產(chǎn)品的貯存期限或持續(xù)小于產(chǎn)品的貯存期限的時(shí)段。
[0124]盡管參考制造單個(gè)微針貼片描述了以上方法，負(fù)?？梢员粯?gòu)造成形成多個(gè)微針貼片。例如，在實(shí)施方案中，負(fù)模可以被構(gòu)造成生產(chǎn)6個(gè)或更多個(gè)貼片、12個(gè)或更多個(gè)貼片等。
[0125]用下述非限制性實(shí)施例可以進(jìn)一步理解微針貼片、系統(tǒng)和方法。
[0126]實(shí)施例1:具有機(jī)械力指不器的微針貼片的制造
[0127]將蝕刻的、不銹鋼微針安裝在粘附泡沫背襯(TM9942,MacTac，Stow, 0H)上，并用聚縮醛包裝。每個(gè)貼片具有50個(gè)六角形包裝的微針，750μπι長(zhǎng)，行間距和列間距分別為1.6和1.0mm。將部件用雙面膠(1522，3Μ,Minneapolis ,MN)裝配并送至環(huán)氧乙燒滅菌。
[0128]制造機(jī)械力指示器以便于微針插入。使用有抵抗力的應(yīng)變式稱(chēng)重傳感器(RSP1-010M-A,Loadstar Sensors ,Fremont ,CA)與有經(jīng)驗(yàn)的不知情研究人員用于插入微針貼片的力相比評(píng)價(jià)這些裝置。所述機(jī)械力指示器由聚丙稀螺旋帽(91620A200 ,McMaster-Carr，八七131^3，64)、卡片紙和雙面膠帶(1522，31，]\^111^^?01丨8，麗)構(gòu)成。將膠帶應(yīng)用于卡片紙，切成14_圓，并應(yīng)用于裝置的底部。應(yīng)用所述紙以覆蓋存在于帽中的孔，以確保在裝置的底部施加均勻的力。
[0129]進(jìn)行研究來(lái)評(píng)價(jià)機(jī)械力指示器的應(yīng)用。將機(jī)械力指示器與貼片分開(kāi)包裝，并在施用規(guī)程中將指示器應(yīng)用于貼片。首先，將貼片放在人參與者的手臂上，微針面朝下。膠粘劑將貼片保持就位。然后，參與者從研究人員取機(jī)械力指示器并將裝置放在微針陣列上。參與者然后按壓帶鉸鏈的蓋封閉，同時(shí)保持裝置位于針陣列上面。當(dāng)機(jī)械力指示器封閉并產(chǎn)生咔噠(clicking)噪音時(shí)，參與者可以扔掉該裝置。
[0130]與機(jī)械力指示器一起給該研究中的參與者提供使用貼片的以下語(yǔ)言指示:
[0131]?打開(kāi)袋。撕掉藍(lán)色塑料膜。拿起貼片，不要觸摸金屬部分(S卩，微針)。
[0132]?剝掉硬塑料部分的泡沫部分(S卩，微針貼片包裝)。
[0133]?將貼片放在你的手臂上。金屬側(cè)朝下將它放在你的前臂的具有最小量毛的一部分上。
[0134]?將機(jī)械力指示器直接放在貼片的金屬部分上面。
[0135]?握緊你的拳。保持機(jī)械力指示器就位并按壓它封閉直到你聽(tīng)到咔噠噪音。
[0136]測(cè)量咔噠噪音的音量。在15.2cm的距離處，封閉響聲產(chǎn)生71± 1.2dB的聲音強(qiáng)度(η=6, Sound Meter v.I.5.4，對(duì)于 Android devices , Smart Tools C0.)。這是正常對(duì)話(60dB)的大約12倍。在45cm處，這是從耳朵至手掌前臂的距離的更好近似值，聲音強(qiáng)度應(yīng)當(dāng)是大約62dB，因?yàn)槁曇魪?qiáng)度隨距離平方的比率消散。
[0137]所述研究確定參與者是否可以在最小訓(xùn)練的情況下施加微針貼片。自我施用安慰劑微針貼片3次的受試者由研究人員施用安慰劑微針貼片并以隨機(jī)化的次序接受鹽水的肌肉內(nèi)(IM)注射。參與者在身體因素和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素方面良好分布。當(dāng)施加大約37N的力時(shí)，具有機(jī)械力指示器的微針貼片產(chǎn)生咯嗒聲。
[0138]分析研究的結(jié)果。在沒(méi)有機(jī)械力指示器的情況下，在受試者首次嘗試自我施用時(shí)觀察到穿刺進(jìn)皮膚中的微針的插入位點(diǎn)的中位數(shù)目是90%。在參與者之間的變異性較高，具有44%的四分位距(IQR)。在第二次和第三次嘗試時(shí)，觀察到的插入位點(diǎn)的中位數(shù)目增加至94%且變異性下降(IQR: 13-15%)。施用成功的提高是統(tǒng)計(jì)上顯著的(p = 0.003，n = 57，F(xiàn)riedman氏秩檢驗(yàn))，從而指示學(xué)習(xí)曲線。這提示需要裝置來(lái)輔助微針插入。
[0139]在有機(jī)械力指示器的情況下，在第一次嘗試時(shí)觀察到的插入位