施加貼片900以后，來自皮膚的流體920開始進入貼片900。流體920隨著時間移動穿過貼片900和貼片的上表面910，在此處它與顏色指示器930發(fā)生接觸，從而提供由與顏色指示器930接觸的流體920誘導的顏色變化的形式的信號。
[0082]可以用于發(fā)出微針穿透、溶解和/或貼片佩戴時間的信號的另一種擴散指示器可以包括化學反應。例如，一旦擴散過程發(fā)生，化學反應發(fā)生以提供可檢測信號(例如，顏色變化)?？商鎿Q地，化學反應可以是擴散控制的，或否則具有延遲的發(fā)生(例如，通過流體擴散以接觸化學反應物)。這樣的化學反應也可以至少部分地被機械觸發(fā)器觸發(fā)，所述機械觸發(fā)器在含有化學反應物的蓄池破裂以后釋放化學反應物，這類似于上述的涉及染料的機構。
[0083]在一些實施方案中，所述化學反應可以具有等于(或長于)期望的貼片佩戴時間的反應時間。在貼片從它的包裝取出時(例如，暴露于空氣而氧化)或在將它施加于皮膚時(例如，貼片的潤濕)，可能觸發(fā)反應。另一個實施方案可以包括在將貼片施加于患者的皮膚之前或之后通過除去貼片的部件而觸發(fā)的化學反應(例如，在除去釋放襯墊以將化學反應物暴露于空氣或光以后)。
[0084]可以用于檢測微針的穿透和/或溶解和/或貼片佩戴時間的另一種指示器可以包括染料在組織(例如，皮膚)上或在周圍組織中的釋放。例如，可以將染料包囊在微針或涂層內，使得染料在微針或涂層溶解后被釋放。在一些實施方案中，所述染料在從微針釋放進組織中時可以變化顏色(例如，可能在微針中時不具有顏色且當釋放時改變顏色，或反之亦然)。在一些實施方案中，所述染料可能不改變顏色，但是可能在微針中不可見，且一旦從微針釋放就變得可見。因為微針的尺寸，裝載設置在微針和/或涂層中的染料或其它著色劑可能不是肉眼非常可見的；但是，在微針溶解后染料向組織中的釋放和傳播變得遠遠更可見且是肉眼顯而易見的。
[0085]類似地，在實施方案中，也可以間接地測量微針或涂層的溶解和目標物質的釋放，例如，通過檢測或觀察施用的目標物質的作用或通過檢測或觀察目標物質的替代物的釋放。例如，如果不可檢測或測量目標物質的實際釋放，所述指示器可以被設計成檢測或測量替代物質(例如，被包含在微針中，其釋放與目標物質的釋放相關聯(lián))的釋放。對于另一個實施例，通過特定局部或全身效應/感覺/知覺或患者和/或施用貼片的人員可以檢測到的變化(例如，在具有血管收縮性能的目標物質的情況下，皮膚顏色變化)，可以測量微針或藥物涂層的溶解。
[0086]在另一個實施方案中，可以用于檢測貼片佩戴時間的指示器可以包括在貼片施用過程中蒸發(fā)或褪色的染料。例如，可以使用染料將文字或圖像打印在貼片的背襯層上。設置在文字或圖像上面的保護層可以被保護層覆蓋以防止它在施用之前蒸發(fā)或褪色。將貼片施用于患者的皮膚以后，可以除去(例如，剝離)保護層以暴露染料。染料或墨水可以被構造成在特定量的時間內蒸發(fā)或褪色(例如，由于氧化或暴露于光)。因而，染料的消失發(fā)出可以從皮膚取下貼片的信號。
[0087]微針的完整性和貯存
[0088]還可以提供指示器來檢測微針在貯存和運輸以后的完整性，包括測量在貯存和運輸過程中貼片已經暴露的溫度、濕度或振動/力。這樣的指示器可以集成在貼片本身和/或包裝中。這樣的指示器可以用于確定貼片在使用之前是否在適當?shù)臈l件儲存，因為如果貼片暴露于有害條件(例如，極端溫度、濕度或振動/力)，目標物質的功能性和穩(wěn)定性以及微針的完整性可以受到不利影響。
[0089]在實施方案中，用于測量貯存溫度的指示器可以包括疫苗瓶監(jiān)測器(VVM)或在暴露于過度溫度時隨時間提供信號(例如，顏色的變化)的類似技術。VVM可以集成在貼片包裝或貼片本身(例如，背襯層的組成部分)內。在一些實施方案中，所述指示器可以呈熱變色材料的形式，并且是背襯層或貼片包裝的部件或作為粘著物施加于背襯層或貼片包裝。VVM或類似技術可以用于檢測向閾值溫度(在所述閾值溫度或以上將發(fā)生對目標物質的損傷)的暴露或整合的時間-溫度暴露(其中考慮暴露時間和貼片所暴露的溫度)。通過材料相變化、化學反應、電子器件和本領域已知的其它方法，可以評估整合的時間-溫度暴露。
[0090]在實施方案中，使用濕度指示染料可以評估用于測量貼片在貯存和運輸過程中所暴露的濕度水平的指示器。這樣的染料由于向某些濕度水平的暴露而改變顏色，且可以集成在貼片或貼片包裝內。例如，濕度指示器可以呈卡片的形式，所述卡片顯示多個濕度范圍或僅僅單個斑點，如果濕度升高到某個閾值以上，所述斑點會改變顏色。這樣的卡片可以是基于氯化鈷(II)基質、氯化銅(II)基質或類似的化學物質?？商鎿Q地，可以將濕度指示器集成在包裝所包含的干燥劑內，其在貼片施用之前是使用者或健康護理提供者可見的。還可以使用電子器件(例如，濕度計)，所述電子器件是貼片或包裝的組成部分;或通過水敏感的降解、反應或相變化;通過吸濕的和/或潮解的材料(例如，將容易地吸收水分并經歷某種反應或某種其它物理變化的材料)，測量濕度指示器。潮解的材料的非限制性例子包括鹽(例如，氯化鈣、氯化鎂、氯化鋅、碳酸鉀、磷酸鉀、光齒石、檸檬酸鐵銨、氫氧化鉀和氫氧化鈉)和一些在從空氣吸收水分后經歷從固體至液體的相變化的糖。
[0091]在實施方案中，用于檢測過度振動/力的指示器可以包括貼片或包裝的部件(例如，保護帽)，其被構造成在被施加否則會損害微針或貼片的任意其它部件的結構完整性的力時會塌縮和變形或斷裂。在另一個實施方案中，可以將加速度計或震動和掉落指示器集成在貼片或它的包裝中以檢測微針貼片在貯存和/或運輸過程中可能遭受的振動或震動。震動和掉落指示器會在沖擊水平超過預定水平(將損害微針貼片的水平)時激活，且可能呈具有特定靈敏度的裝置的形式或呈走/不走(go/no-go)裝置的形式，所述走/不走(go/no-go )裝置指示貼片包裝在貯存或運輸過程中是否已經掉落。
[0092]從上述內容應該理解，某些指示器有利地可以能夠提供多種形式的反饋。例如，可以使用按扣穹頂來提供關于施加于貼片的壓力、佩戴時間和/或溶解(例如，通過延遲的變形可逆性)和/或貼片耗盡/使用(例如，通過不可逆的變形)的反饋。可以使用包括染料蓄池的機械力指示器來提供關于在使用過程中施加于貼片的壓力、佩戴時間和/或溶解(例如，通過染料的擴散)、貼片耗盡/使用(例如，通過顏色的變化)和/或在運輸和操作過程中向極端振動/力的暴露(例如，如果蓄池在使用之前破裂，使得染料被釋放進貼片中或貼片包裝內)的反饋。
[0093]上述的指示器也可以用于提供其它類型的信號和反饋。例如，一個或多個提供貼片已經從它的包裝取出或施用的反饋的指示器可能觸發(fā)治療付款的授權。在另一個實施方案中，一個或多個提供貼片已經成功地施用的反饋的指示器可以用于驗證與患者經受治療的需求(例如，對某些疫苗接種/治療的學校、雇主、政府或軍事需求)的順應性。在一個實施方案中，一個或多個提供成功貼片施用的反饋的指示器可以用于保護健康護理提供者、制造者和分配者免于責任。在一個實施方案中，一個或多個提供關于貼片施用的不同方面的反饋的指示器可以被生產商或健康護理提供者用于修改貼片的設計或施用或輔助與貼片的供給有關的后勤(例如，何時和有多少貼片制造和分配)。
[0094]目標物質/活性藥物成分
[0095]可以將多種物質配制成用本發(fā)明的微針貼片和方法遞送給生物組織。本文中使用的術語“目標物質”包括活性藥物成分、變應原、維生素、化妝試劑、藥用化妝品、標志物(例如，帶顏色的染料或放射學染料或標志物)、和需要引入生物組織中、特別是人或其它哺乳動物的組織(包括、但不限于人或其它哺乳動物的皮膚)中的其它材料。在一個替代實施方案中，所述生物組織是植物組織。
[0096]在一個實施方案中，所述目標物質是在醫(yī)學或獸醫(yī)應用中有用的預防、治療或診斷試劑。在一個實施方案中，所述目標物質是預防性或治療性物質，其可以在本文中稱作API。在某些實施方案中，所述API選自合適的蛋白、肽及其片段，它們可以是天然存在的、合成的或重組地生產的。用于遞送的API類型的代表性例子包括抗生素、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、抗組胺藥、抗炎劑、抗凝劑、變應原、維生素、抗腫瘤劑、抗原和毒素。在一個實施方案中，所述目標物質包含疫苗。
[0097]微針貼片可以包括單一目標物質，或它可以包括兩種或更多種目標物質。在后一種情況下，不同的物質可以一起提供在微針之一內，或微針陣列中的一些微針含有一種目標物質，而所述陣列中的其它微針含有另一種目標物質。
[0098]理想地將API提供在穩(wěn)定的制劑或組合物(S卩，其中的生物活性材料在貯存后基本上保留它的物理穩(wěn)定性和/或化學穩(wěn)定性和/或生物活性)中。可以在選擇的溫度下測量穩(wěn)定性選定的時段。在材料已經實際貯存該時間段之前，可以使用趨勢分析估計預期的貯存期限。
[0099]在實施方案中，將目標物質提供為固體，其是“干燥的”或已經經過“干燥”以形成(例如，與基體材料組合)一個或多個微針的至少一部分或微針亞結構上的涂層的一部分，其在微針插入患者的生物組織中以后變得在體內溶解。本文中使用的術語“干燥的”或“干燥”表示這樣的組合物:已經從其除去任何水的大部分以產生該組合物的固相。該術語不要求水分完全不存在(即，API可以具有約0.1重量％和約25重量％的含水量)。
[0100]目標物質可以與一種或多種賦形劑以及在藥物制劑中使用的其它添加劑一起包含在制劑中。這樣的賦形劑的非限制性例子包括穩(wěn)定劑、緩沖劑、增量劑或填充劑、佐劑、表面活性劑、崩解劑、抗氧化劑、增溶劑、冷凍保護劑、抗微生物劑、抗粘劑、顏料、潤滑劑、粘度增強劑、助流劑、防腐劑、用于延長或控制遞送的材料(例如，可生物降解的聚合物、凝膠、貯庫形成材料和其它)。所述賦形劑可以是FDA批準的賦形劑(諸如在FDA的Inacti veIngredient Search for Approved Drug Products中列出的那些)，或可以是新穎的，且可以有效地執(zhí)行超過一種功能(例如，糖可以用作穩(wěn)定劑和增量劑，緩沖劑可以用于緩沖PH和保護目標物質免于氧化)。一種或多種選擇的賦形劑理想地在微針貼片的干燥和貯存過程中提尚目標物質的穩(wěn)定性。
[0101]使用方法
[0102]本文中提供的微針貼片可以自我施用或由另一個個體(例如，父母、監(jiān)護人、最低程度上訓練過的健康護理工作者、專家級訓練過的健康護理工作者和/或其他)施用。不同于現(xiàn)有技術微針系統(tǒng)，本文中提供的微針貼片可以由施用貼片的人員直接操作和施用，無需使用施用器來施加需要的力/壓力，由此實現(xiàn)非常簡單的、不引入注意的(即，薄和貼片-樣)微針貼片。
[0103]因而，本文中提供的實施方案還包括簡單且有效的用部分地顯示在圖13中的微針貼片施用目標物質的方法。所述方法可以包括:鑒別施用部位，和，優(yōu)選地，在施用微針貼片之前將該部位消毒(例如，使用酒精拭子)。如果需要的話，在施用微針貼片之前可以使所述施用部位干燥。通過將貼片的垂片部分抓在拇指和手指之間并從托盤剝離貼片，可以將貼片從托盤取出，所述貼片可釋放地固定在所述托盤中。然后將貼片施加于患者的皮膚/組織，并通過施加足夠的壓力以將一個或多個微針插入患者的皮膚/組織而用手壓進患者的皮膚/組織(例如，使用拇指或手指)。施用結束后，通過用手抓住垂片部分(例如，在拇指和手指之間)、將貼片剝離患者的皮膚/組織和拋棄貼片，可以從患者的皮膚/組織取下貼片。
[0104]在一些實施方案中，在施用微針貼片之前、過程中和/或之后，使用者可以使用一個或多個指示器。這樣的指示器可以是集成在微針貼片中的提供可檢測信號的元件，或可以源自執(zhí)行一個或多個動作(諸如在施用后評價微針貼片或患者的皮膚/組織)的使用者。盡管這樣的指示器可以是被動的(例如，不經使用者接合就提供信號，諸如通過上述的擴散機構)，但是這樣的指示器也可以是主動的(例如，需要使用者接合)，或可以是被動和主動的組合。例如，在貼片水平對指示器的評估可以表征為“總體評估”，而使用者對貼片和/或皮膚/組織做出的評估可以表征為“局部評估”(例如，由微針貼片產生的信號的檢測可以是被動的總體評估，而施用貼片后對微針的檢查可以是主動的局部評估)。
[0105]使用者在施用貼片過程中可以評估各種指示器以發(fā)出貼片是否已經適當?shù)厥┘雍?或可以取下的信號。例如，在一些實施方案中，指示器會提供這樣的信號:已經達到預定的閾值力，或微針已經穿透/穿刺患者的皮膚，從而指示使用者可以停止向貼片施加壓力。任選地，所述信號可以提供這樣的指示:在釋放壓力之前，使用者應當繼續(xù)施加壓力另外的規(guī)定時間(例如，幾秒)。在一些實施方案中