制備4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】制備4, 6-雙（芳氧基）嘧啶衍生物的方法
[0001] 本發(fā)明涉及生產(chǎn)4, 6-雙（芳氧基）嘧啶衍生物的新穎方法。該方法在作為反應(yīng) 介質(zhì)的水中進(jìn)行且由一種或多種叔胺催化劑催化。使用一種或多種叔胺催化劑與作為反應(yīng) 介質(zhì)的水的組合使得該方法比已知方法更合需要，因?yàn)樗h(huán)境友好且降低了生產(chǎn)成本。
【背景技術(shù)】
[0002] -種制備殺真菌活性化合物啼菌酯（Azoxystrobin)的方法描述于國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi) 號(hào)W0 98/18767中，其中使用水作為唯一的反應(yīng)介質(zhì)。然而，該方法提供相對(duì)較低的產(chǎn)率且 需要長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。為增加產(chǎn)率，將氟化鉀添加到反應(yīng)混合物中，但氟化鉀具有高度毒性且 對(duì)金屬具有腐蝕性，且因此不希望用于大規(guī)模應(yīng)用。如從W0 98/18767中所提供的結(jié)果看 出，在不使用氟化鉀的情況下，嘧菌酯的高生產(chǎn)率只能通過(guò)用有機(jī)溶劑（例如甲苯）代替水 作為反應(yīng)介質(zhì)來(lái)獲得。在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上，當(dāng)反應(yīng)作為熔體進(jìn)行（即，無(wú)反應(yīng)介質(zhì)）時(shí)，也可 提供嘧菌酯的高產(chǎn)率。然而，此程序在大生產(chǎn)規(guī)模中是不利的，因?yàn)槿垠w難以攪拌，而且在 純化期間難以溶解有機(jī)化合物（即，起始材料和產(chǎn)物），導(dǎo)致低產(chǎn)率。
[0003] 國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)W0 2001/72719中披露在不對(duì)稱4, 6-雙（芳氧基）嘧啶衍生物 的制備中使用1，4-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷（稱為DABC0)作為催化劑。使用DABC0作為 催化劑增加產(chǎn)率且減少反應(yīng)時(shí)間。闡述了該工藝是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。然而，該工藝也可 在水性兩相系統(tǒng)中進(jìn)行，其中據(jù)說(shuō)有利的是在反應(yīng)期間再次移除水。據(jù)說(shuō)用于所述水性兩 相系統(tǒng)的適宜的共溶劑是至少部分地水不混溶的溶劑。
[0004] 在國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)W0 2006/114572中描述了，當(dāng)產(chǎn)生不對(duì)稱4, 6-雙（芳氧基） 嘧啶衍生物時(shí)，使用DABC0的低催化劑負(fù)載。該工藝優(yōu)選是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。再一次闡 述該工藝也可在水性兩相系統(tǒng)中進(jìn)行，其中有利的是在反應(yīng)期間移除水。用于所述水性兩 相系統(tǒng)的適宜的共溶劑是至少部分地水不混溶的溶劑。
[0005] 基于奎寧環(huán)或基于3-經(jīng)取代的N-甲基吡咯烷的化合物作為用于產(chǎn)生不對(duì)稱 4, 6-雙（芳氧基）嘧啶衍生物的成功催化劑已描述于國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)W0 2008/043977中。 所述工藝優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，但該工藝也可在水性兩相系統(tǒng)中進(jìn)行，其中有利的是在 反應(yīng)期間移除水。用于所述水性兩相系統(tǒng)的適宜的共溶劑是至少部分地水不混溶的溶劑。
[0006] 產(chǎn)生嘧菌酯的替代方法描述于國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)W0 2008/075341中。該工藝包含 一種4步式工藝，其中第一步驟包含使酚衍生物與堿在有機(jī)溶劑中反應(yīng)以獲得酚鹽，其中 在反應(yīng)期間將水自反應(yīng)混合物移除。第二和第三步驟包含將芳香族底物添加到反應(yīng)混合物 且由此將熱施加到混合物。最后的第四步驟包含移除溶劑并分離和純化底物。
[0007] 在作為US2010/0179320-A1公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中，披露制造嘧菌酯的又另一 種替代工藝。此工藝涉及嘧菌酯中間物在路易斯酸（Lewisacid)的存在下的甲?；襟E， 隨后是甲基化步驟。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明涉及制備不對(duì)稱4, 6-雙（芳氧基）嘧啶衍生物的工藝。
[0009] 大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)闡述水是不利的且為了以高產(chǎn)率產(chǎn)生4, 6-雙（芳氧基）嘧 啶衍生物，必須移除。已發(fā)現(xiàn)在各種有機(jī)溶劑中終產(chǎn)物（例如嘧菌酯）的分離和純化具有 挑戰(zhàn)性。然而，令人驚訝地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可通過(guò)將一種或多種叔胺催化劑添加到反應(yīng)介質(zhì)中來(lái) 進(jìn)行實(shí)質(zhì)上不含有機(jī)溶劑（即，與反應(yīng)介質(zhì)含量相比，小于l〇w/V% )的基于水的反應(yīng)而提 供優(yōu)良產(chǎn)率。這提供清潔反應(yīng)且以高產(chǎn)率產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。另外已發(fā)現(xiàn)水提供終產(chǎn)物（I) (例如嘧菌酯）的更容易且方便的處理。
[0010] 使用水作為反應(yīng)介質(zhì)由于低成本而更方便，且與使用有機(jī)溶劑相比更環(huán)境友好。
[0011] 因此，本發(fā)明提供制備通式⑴的化合物的方法，
[0012]
[0013] 該方法包含：
[0014] a)使通式（II)的化合物
[0015]
[0016] 與通式R6-0H的醇、或其鹽，
[0017] i)在介于0· 05mol%與40mol%之間的一種或多種叔胺催化劑的存在下；以及
[0018] ii)使用水作為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，并且其中該反應(yīng)介質(zhì)含有小于10w/w%的有 機(jī)溶劑；
[0019] 或者
[0020] b)使通式（III)的化合物
[0021]
[0022] 與通式（IV)的化甘柳
[0023]
[0024] 或其鹽，
[0025] i)在介于0· 05mol%與40mol%之間的一種或多種叔胺催化劑的存在下；以及
[0026] ii)使用水作為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，并且其中該反應(yīng)介質(zhì)含有小于10w/w%的有 機(jī)溶劑；
[0027] 其中：
[0028] LG代表此項(xiàng)技術(shù)內(nèi)已知的任何適宜的離去基團(tuán)。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可熟練地選 擇適宜離去基團(tuán)。典型的離去基團(tuán)LG包括鹵素，優(yōu)選地氯或溴；C1-C6烷氧基，優(yōu)選地甲 氧基或乙氧基；C1-C6-烷基磺?；趸缂谆酋；趸籆1-C6-鹵烷基磺?；趸?， 例如三氟甲基磺?；趸?；芳基磺?；趸?，例如苯基或萘基磺酰基氧基，其中該芳基基團(tuán) 可（如果適當(dāng)）經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素或Q6-烷基取代，例如苯基磺?；趸?duì)-甲苯磺酰 基-氧基和對(duì) -C1-苯基橫醜基氧基。LG優(yōu)選地為氣、漠、C1-C6-烷基-或苯基-橫醜基氧 基，其中氯是最優(yōu)選的。
[0029] Rl、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、烷基羰基、甲?；?、烷氧基羰 基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或任選地經(jīng)鹵素取代的烷基、芳基、烷氧基、 燒硫基、烷基亞橫醜基或烷基橫醜基；
[0030] R5是氣、鹵素、氛基、硝基、烷基幾基、甲醜基、烷氧基幾基、氣基幾基、烷基氣基幾 基、二烷基氨基羰基，或任選地經(jīng)鹵素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?烷基磺?；?，或以下基團(tuán)中的一者：
[0031]
[0032] 其中*表不到式⑴的苯基基團(tuán)的附接點(diǎn)；
[0033] R6是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、或其鹽；
[0034] R7是氫、氟、氯或溴；
[0035] 前提條件是R6和基團(tuán)：
[0036]
[0037] 彼此不同。
[0038] 本發(fā)明所用的催化劑是一種或多種叔胺。叔胺是指包含具有三個(gè)不同于氫的取 代的氮原子的化合物，即，式R'R〃R'〃N的胺，其中R'、R〃和R' 〃各自獨(dú)立地為C1-C10(尤 其C1-C8)烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基（尤其苯基）或芳基（C1-C4)烷基（尤其苯甲基）；或 R'、R〃和R' 〃中的兩個(gè)或三個(gè)與其所附接的氮原子連接在一起以形成一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)5_、 6-或7-元脂環(huán)族環(huán)，這些脂環(huán)族環(huán)任選地經(jīng)稠合且任選地含有第二或第三環(huán)氮原子。這 些取代基可彼此獨(dú)立地包含一個(gè)或多個(gè)取代基。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，該叔胺是環(huán)狀 胺，即，式R'R〃R'〃N的胺，其中R'、R〃和R' 〃中的兩個(gè)或三個(gè)與其所附接的氮原子連接在一 起以形成一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)5-、6_或7-元脂環(huán)族環(huán)，這些脂環(huán)族環(huán)任選地經(jīng)稠合且任選地 含有第二或第三環(huán)氮原子。再一次，這些環(huán)狀胺可包含一個(gè)或多個(gè)取代基，例如如本文所定 義。
[0039] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，提供一種工藝，其中催化劑是選自以下通式VI到XIV 的化合物中的一者或多者：
[0040] 通式（VI)的基于哌啶的分子
[0041 ]
[0042] 通式（VII)的基于1，4-二氮雜雙環(huán)[2· 1. 1]己烷的分子
[0043]
，
[0044] 通式（VIII)的基于吡咯烷的分子
[0045]
[0046] 通式（IX)的基于叔胺的分子
[0047]
[0048] 通式（X)的基于吖庚因（azepine)的分子
[0049] w
，
[0050] 通式（XI)的基于奎寧環(huán)的分子
[0051]
[0052] 式（XII)的六亞甲基四胺
[0053]
[0054] 通式（XIII)的基于三唑的分子
[0055]
[0056] 通式（XIV)的基于1，4-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷的分子
[0057]
[0058]其中：
[0059]q為 0、1、2、3、4 或 5;
[0060] v為 0、1、2 或 3;
[0061] w為 0、1、2、3 或 4;
[0062]X是鹵素；
[0063] Y是CH2N(CH3)2、Η或C1-C4 烷基；
[0064]G是C、S、0或Ν;
[0065] R10獨(dú)立地代表直鏈或支鏈烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯甲基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的苯基、鹵素、氛基、羥基、硝基、烷基幾基、稀丙基、甲醜基、烷氧基幾基、氣基幾基、烷基氣 基羰基、二烷基氨基羰基，或任選地經(jīng)鹵素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰 基或烷基磺?；?；
[0066] R11獨(dú)立地代表經(jīng)取代或未經(jīng)取代的1至3個(gè)碳原子的碳橋，或獨(dú)立地代表直鏈或 支鏈烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯甲基、烷氧基、醇、烯基、羰基或羧酸酯基；
[0067] R12獨(dú)立地代表N(CH3)2、C3_C6經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 苯甲基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、直鏈或支鏈烷基、鹵素、氰基、硝基、烷基羰基、甲?；?、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或代表任選地經(jīng)鹵素取代的烷基、 芳基、烷氧基、燒硫基、烷基亞橫醜基或烷基橫醜基；
[0068] R13代表直鏈或支鏈C1-C18烷基；
[0069]R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素、甲基、甲氧基、亞甲基或 氰基；或，獨(dú)立地，R14與R15、R16與R17、R18與R19 -起形成=0、=S、-N或=C(R30) (R31)，其中R30和R31獨(dú)立地為氫或R10 ;
[0070] R20、R21、R22、R23、R24和R25彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素、烯基、炔基、烷基羰基、甲 醜基、烷氧基幾基、氣基幾基、烷基氣基幾基、^烷基氣基幾基、烷基、芳基、烷氧基、燒硫基、 烷基亞磺酰基或烷基磺?；蓟㈦s環(huán)基、環(huán)烷基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、任選地經(jīng) 取代的甲硅烷氧基，或獨(dú)立地，R20與R21、R22與R23以及R24與R25 -起形成=0、=S、 =N或=C(R30) (R31)，其中R30和R31獨(dú)立地為氫或R10 ;
[0071] R26代表氣、鹵素、烯基、炔基、烷基幾基、甲醜基、烷氧基幾基、氣基幾基、烷基氣基