0139]
[0140] 其中LG和R7是如先前所定義，且R5a是以下基團(tuán)中的一者：
[0141]
[0142] 與2-氰基苯酚、或其鹽（適宜地2-氰基苯酚鈉或2-氰基苯酚鉀）在介于 0. 05mol%與40mol%之間的一種或多種如上所定義的叔胺催化劑的存在下反應(yīng)。
[0143] 具體來說，本發(fā)明提供制備嗜球果傘素（strobilurin)殺真菌劑的方法，例如，根 據(jù)式（la)的（E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲 酯（嘧菌酯），
[0144]
[0145] 或其中間物，例如根據(jù)式（lb)的2-{2-[6-(2_氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯 基}乙酸甲酯（DMA)。
[0146]
[0147] 在本發(fā)明的極優(yōu)選買施例中，提供制備式（la)化合物的萬法，其包含：
[0148] a)使2-氰基苯酚與式（II)的化合物
[0149]
[0150] i)在介于0· 05mol%與40mol%之間的一種或多種叔胺催化劑的存在下；以及
[0151] ii)使用水作為實質(zhì)上不含有機(jī)溶劑的反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)；或
[0152] b)使式（III)的化合物與式（IV)的化合物或其鹽，
[015?1
[0154]i)在介于0·05mol%與40mol%之間的一種或多種叔胺催化劑的存在下；以及
[0155] ii)使用水作為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，并且其中該反應(yīng)介質(zhì)含有小于10w/w%的有 機(jī)溶劑；
[0156] 其中LG是如先前所定義。
[0157] 而且在本發(fā)明的再一極優(yōu)選實施例中，提供制備式（lb)化合物的方法，其包含：
[0158]a)使2-氰基苯酚與式（II)的化合物
[0159]
[0160] i)在介于0· 05mol%與40mol%之間的一種或多種叔胺催化劑的存在下；以及
[0161] ii)使用水作為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，且其中該反應(yīng)介質(zhì)含有小于lOw/w%的有機(jī) 溶劑；
[0162] 或
[0163] b)使式（III)的化合物與式（IV)的化合物或其鹽，
[0164]
[0165] i)在介于0· 05mol%與40mol%之間的一種或多種叔胺催化劑的存在下；以及
[0166] ii)使用水作為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，并且其中該反應(yīng)介質(zhì)含有小于lOw/w%的有 機(jī)溶劑；
[0167] 其中LG是如先前所定義。
[0168] 如果本發(fā)明的產(chǎn)物是通式（Id)的化合物（S卩，其中R5為丙酸甲酯的化合物（I))， 那么此化合物（Id)可轉(zhuǎn)化成通式（If)化合物（即，其中R5為2-(3-甲氧基）丙烯酸甲酯 的化合物（I));
[0170] 因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式（If)的化合物的工藝，
[0171]
[0172] 該方法包括：
[0173] a)使通式（lid)的化合物
[0174]
[0175] 與通式R6-0H的醇、或其鹽，
[0176] i)在介于0· 05mol%與40mol%之間的一種或多種叔胺催化劑的存在下；以及
[0177] ii)使用水作為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，且其中該反應(yīng)介質(zhì)含有小于10w/w%的有機(jī) 溶劑；
[0178]或
[0179] b)使通式（III)的化合物
[0180]
[0181] 與通式（IVd)的化合物

[0182]
[0183] 或其鹽，
[0184] i)在介于0· 05mol%與40mol%之間的一種或多種叔胺催化劑的存在下；以及
[0185] ii)使用水作為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，并且其中該反應(yīng)介質(zhì)含有小于10w/w%的有 機(jī)溶劑；
[0186] 以制備通式（Id)的化合物
[0187]
[0188] 并通過甲酰化步驟將通式（Id)的化合物轉(zhuǎn)化成通式（Ie)的化合物并通過甲基化 步驟轉(zhuǎn)化通式（Ie)的此化合物并任選地分離并純化化合物（If);
[0189] 其中：
[0190] LG、Rl、R2、R3、R4、R6 和R7 是如先前所定義。
[0191] 在通式（If)的化合物的制備中：通式（Id)的化合物首先通過在溶劑（例如，非質(zhì) 子有機(jī)溶劑）中在甲?；噭?、路易斯酸和堿（優(yōu)選地有機(jī)堿）的存在下在_20°C到200°C 范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的甲?；襟E進(jìn)行轉(zhuǎn)化，以使得獲得通式（Ie)的化合物。可不需要通 式（Ie)的化合物的分離和純化，然而此取決于甲?；图谆襟E中所用的特定反應(yīng)條 件。甲基化步驟是在甲基化試劑和堿的存在下在_20°C到100°C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行以獲 得通式（If)的化合物。
[0192] 路易斯酸的實例是四氯化鈦、三氯化鋁、甲基氯化鋁、氯化錫、氯化鐵、氯化鋅和三 氟化硼乙基醚，優(yōu)選地四氯化鈦。所用路易斯酸的量應(yīng)確保甲酰化步驟的平穩(wěn)，例如，每 1. 00摩爾當(dāng)量的所用通式（Id)化合物0. 1到6. 0摩爾當(dāng)量、優(yōu)選地1. 0到3. 0摩爾當(dāng)量。
[0193] 甲酰化試劑的實例是甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，優(yōu)選地 原甲酸三甲酯。所用甲?；噭┑牧繎?yīng)確保甲?；襟E的平穩(wěn)進(jìn)行，例如，每1.00摩爾當(dāng) 量的所用通式（Id)化合物1. 0到10. 0摩爾當(dāng)量、優(yōu)選地1. 0到3. 0摩爾當(dāng)量。
[0194] 有機(jī)堿的實例是胺和金屬醇鹽，優(yōu)選地叔胺，如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基 乙基胺、吡啶。所用有機(jī)堿的量應(yīng)確保反應(yīng)的平穩(wěn)，例如，每1. 〇〇摩爾當(dāng)量的所用通式（Id) 化合物0. 2到10. 0摩爾當(dāng)量、優(yōu)選地2. 0到6. 0摩爾當(dāng)量。
[0195] 堿的實例是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甲醇鈉、乙 醇鈉和叔丁醇鈉，優(yōu)選地氫氧化鈉和氫氧化鉀。所用堿的量應(yīng)確保甲基化步驟的平穩(wěn)，例 如，每1. 00摩爾當(dāng)量的所用通式（Id)化合物0. 8到6. 0摩爾當(dāng)量、優(yōu)選地1. 0到2. 0摩爾 當(dāng)量。
[0196] 甲基化試劑的實例是硫酸二甲酯、原甲酸三甲酯、氯甲燒、溴甲烷和碘甲燒，優(yōu)選 地硫酸二甲酯。所用甲基化試劑的量應(yīng)確保甲基化步驟的平穩(wěn)，例如，每1. 00摩爾當(dāng)量的 所用通式（Id)化合物0. 8到6. 0摩爾當(dāng)量、優(yōu)選地1. 0到3. 0摩爾當(dāng)量。
[0197] 在不能供給或接受質(zhì)子的非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行甲酰化步驟是優(yōu)選的。非質(zhì)子溶劑的 實例包括鹵代烴、苯、飽和烴、二甲基亞砜，優(yōu)選地鹵代烴，例如二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲 烷和氯苯。
[0198] 適用于進(jìn)行甲基化步驟的介質(zhì)可為極性或非極性溶劑，例如苯、甲苯、氯苯、二氯 甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丁醇、乙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基 酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯。
[0199] 在優(yōu)選實施例中，通式（Id)的化合物是式（lb)的化合物且通式（If)的化合物是 式（la)的化合物，S卩，包含如下所示的以下順序的工藝：
[0200]
[0201] 起始材料R6-0H和式（II)、（III)、（IV)的化合物和式（I)的終產(chǎn)物可作為不同的 可能異構(gòu)形式的純異構(gòu)物存在（例如，E或Z異構(gòu)物）或（若適當(dāng)）不同的可能異構(gòu)形式 的混合物、尤其異質(zhì)異構(gòu)物（例如，E/Z混合物）存在。
[0202] 本發(fā)明的工藝是使用水作為實質(zhì)上不含任何有機(jī)溶劑的反應(yīng)介質(zhì)來進(jìn)行。術(shù)語 "實質(zhì)上不含"是指與反應(yīng)介質(zhì)含量相比，反應(yīng)介質(zhì)含有小于l〇w/V%的有機(jī)溶劑。
[0203]在優(yōu)選實施例中，反應(yīng)介質(zhì)含有小于9w/w%的有機(jī)溶劑，優(yōu)選地小于約8w/w%的 有機(jī)溶劑，更優(yōu)選地小于7w/w%的有機(jī)溶劑，甚至更優(yōu)選地小于6w/w%的有機(jī)溶劑，且最 優(yōu)選地小于5w/w%的有機(jī)溶劑。
[0204]在更優(yōu)選實施例中，反應(yīng)介質(zhì)含有小于4. 5w/w%的有機(jī)溶劑，優(yōu)選地小于約4w/w%的有機(jī)溶劑，更優(yōu)選地小于3w/w%的有機(jī)溶劑，甚至更優(yōu)選地小于2w/w%的有機(jī)溶劑， 且最優(yōu)選地小于lw/w%的有機(jī)溶劑。
[0205]在甚至更優(yōu)選實施例中，反應(yīng)介質(zhì)含有小于0. 9w/w%的有機(jī)溶劑，優(yōu)選地小于約 0. 8w/w%的有機(jī)溶劑，更優(yōu)選地小于0. 6w/w%的有機(jī)溶劑，甚至更優(yōu)選地小于0. 5w/w%的 有機(jī)溶劑，且最優(yōu)選地小于0. 4w/w%的有機(jī)溶劑。
[0206] 在最優(yōu)選實施例中，反應(yīng)介質(zhì)含有小于0. 3w/w%的有機(jī)溶劑，優(yōu)選地小于約 0. 2w/w%的有機(jī)溶劑，更優(yōu)選地小于0.lw/w%的有機(jī)溶劑，甚至更優(yōu)選地小于0. 05w/w% 的有機(jī)溶劑，且最優(yōu)選地完全不含有機(jī)溶劑。
[0207] 如果存在任何有機(jī)溶劑，那么這些有機(jī)溶劑可存在于起始材料（例如來自制備起 始材料所需的先前工藝步驟）和/或先前使用的生產(chǎn)設(shè)備（反應(yīng)器、管道等）中。因此，本 發(fā)明的工藝是利用反應(yīng)介質(zhì)中存在/有意或無意添加的小于l〇w/w%有機(jī)溶劑、優(yōu)選地?zé)o 有機(jī)溶劑且優(yōu)選地在所用材料和反應(yīng)設(shè)備實際上盡可能的不含痕量有機(jī)溶劑的條件下進(jìn) 行。
[0208] 這些有機(jī)溶劑的實例是脂肪族、脂環(huán)族和芳香族經(jīng)，例如石油醚、己燒、庚燒、環(huán)己 烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯和十氫化萘^代經(jīng)，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；雜-芳香族溶劑，例如吡啶或經(jīng)取代吡啶，例如2, 6-二甲 基吡啶；醚，例如二乙基醚、二異丙基醚、甲基-叔丁基醚、甲基-叔戊基醚、二氧雜環(huán)己烷、 四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷和苯基醚；酮，例如丙酮、丁酮、甲基異丁 基酮和環(huán)己酮；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈和異丁腈和苯甲腈；酰胺，例如N，N_二甲基甲酰 胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、
[0209] N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙 酯；亞砜，例如二甲基亞砜；砜，例如二甲基砜和環(huán)丁砜；醇，例如乙醇、甲醇、丁醇或異丙 醇。
[0210] 在本發(fā)明的意義內(nèi)，能夠催化反應(yīng)的任何叔胺化合物稱為催化劑。該叔胺經(jīng)選擇 以在反應(yīng)條件下除其催化效應(yīng)以外維持惰性，即，其不與起始材料或終產(chǎn)物中的任一者反 應(yīng)。因此，催化劑或包含催化劑的反應(yīng)介質(zhì)可重復(fù)使用多次。
[0211] 有機(jī)溶劑是指不同于水的任何溶劑，其在環(huán)境溫度下為液體且本文所述的反應(yīng)條 件下為惰性。在本發(fā)明的意義內(nèi)，起始材料、中間物、產(chǎn)物或催化劑中的任一者均不視為反 應(yīng)介質(zhì)的一部分。
[0212] 此外，本發(fā)明的工藝優(yōu)選地在酸受體的存在下進(jìn)行。適宜酸受體是所有慣用無機(jī) 堿和有機(jī)堿。這些堿包括例如堿土金屬氫氧化物和堿金屬氫氧化物、乙酸鹽、碳酸鹽、碳酸 氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽和氫化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫鉀、氫化鈣、氫化鈉和氫化