鉀、 胍、磷嗪（參見例如利比?；瘜W(xué)紀(jì)事（LiebigsAnn. )，1996, 1055-1081)、有機(jī)磷雜氮三環(huán) (prophosphatrane)(參見例如JACS1990, 9421-9422)、金屬二烷基酰胺（例如二異丙基酰 胺鋰）和叔胺（例如，上文作為可能的溶劑或稀釋劑所描述的那些）。特別適宜的酸受體是 堿土金屬、堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽、尤其氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉。更適宜地，酸 受體是碳酸鉀或氫氧化鉀。所用酸受體的量與通式R6-0H的醇或通式（IV)的化合物相比 介于0. 2當(dāng)量到5當(dāng)量酸受體之間，優(yōu)選地所用酸受體的量介于0. 5到4之間且最優(yōu)選地 介于1到3之間。
[0213]適宜地，本發(fā)明的工藝是在介于0.05mol%與40mol%之間的催化劑的存在下進(jìn) 行，該催化劑是選自通式（VI)到（XIV)的一種或多種化合物中。優(yōu)選地，介于O.lmol% 與30mol%之間的催化劑、或介于0·lmol%與20mol%之間的催化劑、或介于0·lmol%與 10mol%之間的催化劑的任何量的催化劑適用于本發(fā)明中，但最適宜地，使用介于0. 2mol% 與7mol%之間的催化劑。反應(yīng)期間所存在的催化劑的mol%是基于以最低量存在的起始化 合物。
[0214] 下文提供實(shí)例：
[0215]
[0216]
[0217] 反應(yīng)可在多個(gè)溫度下進(jìn)行，例如在50°C到130°C范圍內(nèi)的溫度，適宜地在60°C到 125°C的溫度下且典型地在70°C到120°C的溫度下，例如80°C到110°C。
[0218] 本發(fā)明的工藝可視催化劑、堿和反應(yīng)溫度而定在任何壓力下進(jìn)行，但適宜地介于1 巴（Bar)到10巴之間。對(duì)于具有低沸點(diǎn)的催化劑，可通過在高于大氣壓力的壓力下反應(yīng)達(dá) 到較高的溫度，且如果需要反應(yīng)可在大氣壓力下進(jìn)行。一般來說，反應(yīng)可在1巴到8巴的壓 力下、適宜地在1巴到5巴的壓力下、典型地在1巴到2巴的壓力下（例如在環(huán)境壓力下） 進(jìn)行。
[0219] 為實(shí)施本發(fā)明的工藝，每mol通式（II)的化合物采用0.8到5mol、通常0.9到 3mol且優(yōu)選地0· 95到1.2mol的通式R6-0H的醇；且每mol通式（III)的化合物采用相同 量（0·8到5mol、通常0· 9到3mol)的通式（IV)的化合物。
[0220] 為實(shí)施本發(fā)明的工藝，作為反應(yīng)介質(zhì)使用的水的量優(yōu)選地相比于以最高重量量存 在的起始材料化合物（即，偶合組份）中的任一者以高于〇. 2:1的水：偶合組份的比率（w/ w)存在，換句話說，優(yōu)選地存在每1重量份以最高重量量存在的兩種偶合組份中的任一者 多于〇. 2重量份的水。同樣地，作為反應(yīng)介質(zhì)存在的水的總重量/體積沒有上限，但為了便 于進(jìn)行工藝的處置和/或終產(chǎn)物的處理，優(yōu)選地存在每1份以最高重量量存在的兩種偶合 組份中的任一者小于10重量份的水、優(yōu)選地小于6且更優(yōu)選地小于4份水。水與以最高重 量量存在的偶合組份之間的較佳比率（水：偶合組份）為10:1到1:5、優(yōu)選地6:1到1:4 且最優(yōu)選地4:1到1:3。
[0221 ] 偶合組份是成對(duì)地存在于反應(yīng)介質(zhì)中且視反應(yīng)順序而定為
[0222] a)R6_0H和通式（II)的化合物或
[0223] b)通式（III)的化合物和通式（IV)的化合物。
[0224] 本發(fā)明的工藝是通過將用于反應(yīng)的兩種偶合組份任選地連同酸受體一起在環(huán)境 溫度下混合來進(jìn)行。接著將水和催化劑（全部或一部分）添加到反應(yīng)混合物并通常在升高 溫度下攪拌反應(yīng)混合物。然而，催化劑可在任何階段添加（全部或一部分）以開始反應(yīng)。在 通過（例如）肉眼或分析手段判斷反應(yīng)完成后，處理反應(yīng)混合物并使用此項(xiàng)技術(shù)中已知的 常規(guī)技術(shù)分離產(chǎn)物。如上所述，催化劑可在任何階段添加（全部或一部分），但優(yōu)選地在不 存在通式R6-0H的醇或不存在通式（IV)的化合物的情況下，催化劑分別不與通式（II)化 合物或通式（III)的化合物混合。最優(yōu)選的添加順序是將通式R6-0H的醇或通式（IV)的 化合物添加到含有水和堿的反應(yīng)混合物，隨后添加催化劑和/或通式（II)的化合物或通式 (III) 的化合物。遵循此添加順序傾向于促進(jìn)較高產(chǎn)物產(chǎn)率。
[0225] 作為實(shí)施本發(fā)明的工藝的起始材料所需的通式R6-0H的醇是從市場上購得或可 使用文獻(xiàn)工藝從市售起始材料制得。
[0226] 式（II)和（III)的化合物可如（例如）美國專利第US6, 734, 304號(hào)（其內(nèi)容以 引用的方式并入本文中）中所討論來制備。具體而言，其中R5是（E)-2-(3-甲氧基）丙烯 酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3) =CH0CH3)的式（II)化合物和其中R5是2-(3, 3-二甲氧基）丙酸 甲酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(0CH3)2的式（II)的化合物可如國際專利公開號(hào)W0 92/08703中所述 從3-(α-甲氧基）亞甲基苯并呋喃-2 (3H)-酮（衍生自苯并呋喃-2 (3H)-酮）與4, 6-二 氯嘧啶來制備。其中R5是（Ε)-2-(3-甲氧基）丙烯酸甲酯基團(tuán)的式（II)的化合物也可 通過從其中R5是2-(3, 3-二甲氧基）丙酸甲酯基團(tuán)的式（II)的化合物消除甲醇（也就 是說，通過脫甲醇分解）來制備，如國際專利公開號(hào)W0 92/08703和第W0 98/07707中所 述。其中R5是2-(3, 3-二甲氧基）丙酸甲酯基團(tuán)的式（II)的化合物可如英國專利公開號(hào) GB-A-2291874中所述通過其中R5是2-(3,3-二甲氧基）丙酸甲酯基團(tuán)的式（IV)的化合物 與4, 6-二氯嘧啶反應(yīng)來制備。其在使用之前可通過已知技術(shù)純化或可以來自先前反應(yīng)的 未純化狀態(tài)使用，例如在"一罐式"反應(yīng)中。
[0227] 通式（IV)的化合物也是已知的且可通過已知方法制備，其參考文獻(xiàn)在美國專利 第US6, 734, 304號(hào)中給出。具體而言，其中R5是2-(3,3-二甲氧基）-丙酸甲酯基團(tuán)的式 (IV) 的化合物可如GB-A-2291874中所述從3-(α-甲氧基）-亞甲基苯并呋喃-2(3H)_酮 來制備。其中R5是基團(tuán)（E)-2-(3-甲氧基）丙烯酸甲酯的式（IV)的化合物可通過歐洲專 利第EP-242081號(hào)中所述的程序或通過其中R5為2-(3,3_二甲氧基）丙酸甲酯的式（IV) 的化合物的脫甲醇來制備。在此情形中，酚基團(tuán)在脫甲醇分解之前需要通過（例如）芐基 化進(jìn)行保護(hù)且接著去保護(hù)。
[0228] 如果需要醇起始材料（R6-0H或化合物（IV))的鹽，那么此該鹽可原位生成或在反 應(yīng)之前通過（例如）醇與酸受體反應(yīng)來生成。
[0229] 以下實(shí)例說明本發(fā)明。這些實(shí)例并不打算作為所實(shí)施總體測試的必需典型并且無 意以任何方式限制本發(fā)明。
[0230]實(shí)例：
[0231] 在這些實(shí)例中：
[0232]DABC0:1，4-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷
[0233] DMF:二甲基甲酰胺
[0234] DMS0:二甲基亞砜 [0235]實(shí)例 1 :
[0236] 在配備有磁力攪拌器的500mL燒瓶中，添加（E) -2- (2- ((6-氯嘧啶-4-基）氧基） 苯基）-3-甲氧基丙稀酸甲酯（100g，97%純，302mmol)、2_羥基苯甲腈（41g，341mmol)和碳 酸鉀（25.08g，181mmol)。在環(huán)境溫度下添加水（50mL)和N-甲基-哌啶（2.86g，28.8mmol)， 接著將混合物放置于環(huán)境溫度下的油浴上并開始加熱。將混合物在20min內(nèi)加熱到20°C且 一旦外部溫度為約80°C時(shí)開始攪拌。注意到一些氣體逸出。將混合物在100°C下在溫和回 流下攪拌5h。然后將混合物冷卻到80°C并用乙酸乙酯（200mL)且然后用水（lOOmL)稀釋。 將兩相攪拌并分離。在40°C下在真空下將上部有機(jī)部分蒸發(fā)至干燥。將粗制殘余物在回 流下溶解于甲醇（OOmL)中，然后在此溫度下緩慢添加水（30mL)。使溶液在攪拌下經(jīng)lh自 由地冷卻到環(huán)境溫度且溶液在40°C下用0. 4g純嘧菌酯加晶種。將所得漿液在20min內(nèi)進(jìn) 一步冷卻到〇°C，并將此溫度再保持20min，然后通過抽吸過濾回收固體并用50mL冷甲醇： 水4:1洗滌。將濾餅在真空下在環(huán)境溫度下干燥過夜，獲得呈自由流動(dòng)的淺褐色粉末的產(chǎn) 物嘧菌酯（114.68g，97%醇，91.2%產(chǎn)率）。
[0237]實(shí)例 2:
[0238] 在配備有磁力攪拌器的250mL燒瓶中，將2-羥基苯甲腈（20. 5g，170mmol)懸浮于 水（20. 5g)中，然后經(jīng)2min添加氫氧化鉀（11.25g，85%，170mmol)存于水（9. 5mL)中的溶 液，且混合物變?yōu)榫|(zhì)的。添加（E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基）氧基）苯基）-3-甲氧基丙 烯酸甲酯（50g，151mmol)和N-甲基哌啶（2. 0ml，16. 46mmol)，然后將所得漿液在回流冷凝 器中加熱到l〇〇°C達(dá)4V2h。然后使混合物在30min內(nèi)冷卻到89°C，且然后添加甲苯（100mL) 和水（50mL)。將兩相攪拌10min，然后停止攪拌且快速分離兩相。移除下部水相，且然后 通過在60°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將上部有機(jī)部分蒸發(fā)至干燥。將殘余物溶解于55°C的甲醇（100g) 中，且然后添加水（20g)，隨后添加0. 2g純固體嘧菌酯。使溶液在攪拌下自由地冷卻到室溫 (RT)且以此方式過夜。將所得漿液進(jìn)一步冷卻至0°C并攪拌30min。通過抽吸過濾回收固 體，用15mL冷甲醇：水5:1洗滌，且然后在真空下在環(huán)境溫度下干燥過夜，獲得產(chǎn)物嘧菌酯 (54. 21g，97. 4%純度，131mmol，86. 6%產(chǎn)率）。
[0239]實(shí)例 3:
[0240]在配備有磁力攪拌器的500mL燒瓶中放置2-羥基苯甲腈（41g，341mmol)、碳酸鉀 (25. 08g，181mmol)和水（100mL)。將混合物加熱到70°C并在此溫度下攪拌10min。添加 (E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基）氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯（100g，302mm〇l)(警 告，可發(fā)生快速C02逸出）且最后添加1-甲基吡咯烷（0. 629ml，6. 05mmol)。將混合物在 120°C的油浴上加熱（內(nèi)部溫度115-117Γ)，由此觀察到輕微回流。將混合物在120°C下保 持5h，然后冷卻到80°C并用甲苯（200mL)和水（50mL)稀釋。將兩相在此溫度下分離并在 真空中在60°C下將上部有機(jī)相蒸發(fā)至干燥。當(dāng)大部分甲苯已移除時(shí)，將漿狀殘余物溶解于 甲醇（100mL)中，然后在攪拌下冷卻至環(huán)境溫度。將所得漿液經(jīng)15min進(jìn)一步冷卻至0°C， 然后過濾。將固體用冷甲醇（20mL)洗滌并在真空下干燥，獲得呈米黃色固體的110. 35g的 嘧菌酯（97.4%純，266謹(jǐn)〇188.1%產(chǎn)率）。
[0241]實(shí)例 4:
[0242] 在50mL燒瓶中，將2-羥基苯甲腈（4.lg，34.lmmol)懸浮于水（4.lg)中，且然后 將懸浮液在油浴上加熱到70°C。在2min內(nèi)添加50%氫氧化鉀溶液（3. 82g，34.lmmol)，且 混合物變?yōu)榫|(zhì)。添加（E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基）氧基）