苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (10g，97%，30. 2mmol)和DABC0(0. 068g，0. 605mmol)，然后將所得漿液在回流冷凝器下加 熱到120°C達(dá)3h。經(jīng)30min將混合物冷卻到80°C，然后添加乙酸乙酯（20mL)和水（15mL)， 并將該兩相混合物攪拌并形成乳液。將此乳液冷卻到環(huán)境溫度，然后添加〇. 5g碳酸鉀且相 快速分離。在真空中將有機(jī)部分蒸發(fā)至干燥以獲得琥珀色油狀物（12. 86g，91. 5%純度的嘧 菌酯，29. 2mmol，96. 5%粗制產(chǎn)率），該油狀物在靜置時(shí)凝固。
[0243] 實(shí)例 5 :
[0244] 在250mL燒瓶中，在環(huán)境溫度下將2-羥基苯甲腈（20. 5g，170mmol)懸浮于水 (15g)中。經(jīng)2min添加85%氫氧化鉀（11.25g，170mmol)存于水（9.5mL)中的溶液，且混 合物變?yōu)榫|(zhì)。在確保維持?jǐn)嚢璧耐瑫r(shí)添加N-甲基哌啶（1. 5ml，12. 34_〇1)，隨后添加 (E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基）氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯（50g，97%，151mmol)， 然后將所得漿液在回流冷凝器下在設(shè)定為120°C的油浴上加熱4V2h。將混合物在30min內(nèi) 冷卻到89°C，且然后添加乙酸正丁酯（100mL)和水（50mL)。將兩相攪拌lOmin，然后停止 攪拌且快速分離兩相。移除下部水相，然后將上部有機(jī)相轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中并通過(guò)在約 60°C下蒸餾移除10mL以移除痕量水。再添加50mL乙酸正丁酯，然后利用純嘧菌酯（200mg) 將材料加晶種，然后在攪拌下冷卻到環(huán)境溫度，然后再冷卻到〇°C持續(xù)lOmin。通過(guò)抽吸過(guò) 濾回收固體并用冷乙酸正丁酯（20mL)洗滌，并在真空下在環(huán)境溫度下干燥2天，獲得產(chǎn)物 嘧菌酯（63. 20g，84. 9%純度，133mmol，88%產(chǎn)率）。
[0245] 實(shí)例 6 :
[0246] 將2-羥基苯甲腈（98%純度，5.28,42.81111]1〇1)作為衆(zhòng)液懸浮于水（5.21]1]^)中，且 然后在環(huán)境溫度下逐滴添加氫氧化鉀（85%純度，2. 70g，40. 9mmol)存于水（2. 7g)中的溶 液。添加2-(2-((6-氯嘧啶-4-基）氧基）苯基）乙酸甲酯（74.5%純度，10. 0g，26.7mmol) 且最后添加DABC0(0. 08g，0. 713mmol)，然后將混合物加熱到100°C持續(xù)90min，然后冷卻到 60°C。添加EtOAc(25mL)，隨后添加5 %K2C03水溶液（20mL)，然后將兩相充分?jǐn)嚢璨⒃试S 冷卻到RT。15min之后，分離兩相，并將有機(jī)部分在真空中蒸發(fā)至干燥，獲得半固體褐色殘 余物。將殘余物懸浮于甲醇（17g)中并加熱到60°C，由此使所有材料溶解。使溶液在攪拌 下自由地冷卻到RT，并將所得漿液進(jìn)一步冷卻到0°C。通過(guò)過(guò)濾回收固體并用冷甲醇（5mL) 洗滌，且然后在真空下在環(huán)境溫度下干燥，獲得10.l〇gDMA(91. 1%純度，25. 5mmol，95%產(chǎn) 率）。
[0247]實(shí)例 7:
[0248] 將2-羥基苯甲腈（98%純度，5.28,42.8臟〇1)作為衆(zhòng)液懸浮于水（5.21111^中，且 然后在環(huán)境溫度下逐滴添加氫氧化鉀（85%純度，2. 70g，40. 9mmol)存于水（2. 7g)中的溶 液。添加2-(2-((6-氯嘧啶-4-基）氧基）苯基）乙酸甲酯（74.5%純度，10. 0g，26.7mmol) 且最后添加1-甲基哌啶（1. 5ml，12. 34mmol)，然后將混合物加熱到100°C持續(xù)4小時(shí)，然后 冷卻到60°C。添加EtOAc(25mL)，隨后添加5%K2C03水溶液（20mL)，然后將兩相充分?jǐn)嚢?并允許冷卻到RT。15min之后，分離兩相，并將有機(jī)部分在真空中蒸發(fā)至干燥，獲得半固體 褐色殘余物。將殘余物懸浮于甲醇（17g)中并加熱到60°C，由此使所有材料溶解。使溶液 在攪拌下自由地冷卻到RT，并將所得漿液進(jìn)一步冷卻到0°C。通過(guò)過(guò)濾回收固體并用冷甲 醇（5mL)洗滌，且然后在真空下在環(huán)境溫度下干燥，獲得9. 58gDMA(23. 8mmol，89%產(chǎn)率）。
[0249] 實(shí)例 8 :
[0250] 向具有溫度控制、冷凝器和機(jī)械攪拌器的帶夾套500mL反應(yīng)容器中添加173g 012(：12并冷卻到0°C。然后添加49.9gTiCl4(1.315eq)并使用滴液漏斗于0°C下向所得澄 清溶液中添加18. 2g(l，5eq)甲酸甲酯。在0_5°C下15min之后，在0_5°C下利用滴液漏斗 經(jīng)3011^11添加存于13(^〇12(：12中的2-{2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基]苯基}乙 酸甲酯（DMA) (76.Og95%純），此產(chǎn)生深褐色混合物。在0-5°C下將此混合物攪拌30分鐘 后，在0-5°C下使用注射栗經(jīng)2小時(shí)添加50. 6g(2, 5eq)三乙胺。溶液變?yōu)樯钌⒃?_5°C 下攪拌60分鐘。在5-15°C下通過(guò)添加400mL水小心地使反應(yīng)混合物驟冷。在攪拌下使溫 度在30分鐘內(nèi)升高到20-25°C且分離各相。在25°C下向有機(jī)層中添加497g10.6%Na2C03 溶液、34.6g(l，5eq)硫酸二甲酯和6. 21g(0.leq)四丁基硫酸氫銨。將此混合物在25_30°C 下劇烈攪拌1小時(shí)且分離各相。將有機(jī)相與228. 3g40%Na2S203*5H20水溶液（2.Oeq)混 合并在25°C下攪拌2%小時(shí)以移除過(guò)量硫酸二甲酯。分離各相且用200mL1NHC1洗滌有 機(jī)相，在真空中濃縮并使殘余物自ll〇gMeOH重結(jié)晶。將所得淡黃色晶體干燥，獲得66. 5g 97%純度的嘧菌酯。
[0251] 對(duì)比實(shí)例1:
[0252] 在配備有磁力攪拌器的250mL燒瓶中放置（E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基）氧基） 苯基）-3-甲氧基丙稀酸甲酯（50g，151mmol)、2_羥基苯甲腈（20. 5g，170mmol)和碳酸鉀 (12. 54g，91，Ommol)。在環(huán)境溫度下添加水（25ml)，然后將混合物置于油浴上，溫度升高到 120°C并在此溫度下攪拌22h。使油浴溫度降低到90°C，然后緩慢添加甲苯（100mL)和水 (50mL)，同時(shí)確保維持良好攪拌。移除下部水相并丟棄。在60°C下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將上部 有機(jī)相蒸發(fā)至干燥。在50°C下將材料溶解于甲醇（85mL)，然后在攪拌下冷卻。將混合物在 30°C下利用0.lg嘧菌酯加晶種，然后冷卻到0°C并在此溫度下保持30min。通過(guò)過(guò)濾回收 晶體并用冷甲醇（15mL)洗滌，且然后在真空下干燥，獲得呈淡黃色固體狀的45. 90g嘧菌酯 (97%純，110mmol，73%產(chǎn)率）。
[0253] 對(duì)比實(shí)例2:
[0254] 在配備有磁力攪拌器的500mL燒瓶中，將（E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基）氧基） 苯基）-3-甲氧基丙稀酸甲酯（96. 2g，97%，300mmol)溶解于二甲基甲酰胺（106ml)中且然 后添加2-羥基苯甲腈（39.25g，329mm〇l)于二甲基甲酰胺（39.25g)中的溶液。隨后添加 碳酸鉀（63. 5g，459mmol)和DABC0(0. 34g，3. 03mmol)。將混合物加熱到 80°C持續(xù) 75min， 然后通過(guò)真空蒸餾移除所有二甲基甲酰胺。將半固體殘余物冷卻到80°C，然后添加甲苯 (168g)，隨后添加水（160mL)。將混合物在80°C下攪拌30min，然后將乳液傾倒于另外含有 160mL熱水的1L分液漏斗中。分離出下部水相和中間相并將甲苯相轉(zhuǎn)移到500mL燒瓶中。 在80°C下將水相和中間相與另外20mL甲苯一起攪拌，且然后使兩相分離。將合并的甲苯 相在真空中在65°C下蒸發(fā)，直到剩余粘稠漿狀物（130.45g)。在回流冷凝器下在60°C下將 此漿狀物懸浮于甲醇（88g，110mL)中并攪拌直到均質(zhì)，然后在攪拌下使其緩慢冷卻到環(huán)境 溫度過(guò)夜。在30min內(nèi)將漿液進(jìn)一步冷卻到2°C，然后過(guò)濾漿液，并用冷甲醇（2X10mL)洗 滌。將固體在真空下干燥，獲得97. 57g嘧菌酯（98. 4%純，79, 4%產(chǎn)率）。
[0255] 對(duì)比實(shí)例3:
[0256] 在配備有磁力攪拌器的500mL燒瓶中，在環(huán)境溫度下將（E)-2-(2-((6-氯嘧 啶-4-基）氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯（100g，97%純，302mmol)懸浮于二甲基甲酰 胺（100mL)中，且然后添加2-羥基苯甲腈（41g，341mmol)和碳酸鉀（29. 3g，212mmol)。將混 合物置于120°C的油浴上。將混合物于120°C下攪拌3h，然后冷卻到80°C并用甲苯（200mL) 稀釋并在此溫度下用水（250mL)洗滌。在60°C下在真空下將上部有機(jī)部分蒸發(fā)至干燥。在 55°C下將此溶解于甲醇（125mL)，使其在攪拌下自由地冷卻到環(huán)境溫度。將所得漿液冷卻到 0°C持續(xù)20min，然后通過(guò)抽吸過(guò)濾回收固體，用冷甲醇（30mL)洗滌且然后在環(huán)境溫度下在 真空下干燥，獲得自由流動(dòng)的淺褐色粉末狀產(chǎn)物嘧菌酯（103. 2g，97. 7%純，82. 6%產(chǎn)率）。
[0257] 對(duì)比實(shí)例4 :
[0258] 在配備有磁力攪拌器的500mL燒瓶中，將（E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基）氧基） 苯基）-3-甲氧基丙稀酸甲酯（100g，97%純，302mmol)懸浮于二甲基亞砜（100mL)中且然 后添加2-羥基苯甲腈（41g，341mmol)和碳酸鉀（29. 3g，212mmol)。將混合物置于100°C的 油浴上。將混合物在輕度真空下在l〇〇°C下攪拌3h，以通過(guò)蒸餾移除任何生成的水。然后 將混合物冷卻到80°C并用甲苯（150mL)稀釋并在此溫度下用水（2X100mL)洗滌。在60°C 下在真空下將上部有機(jī)部分蒸發(fā)至干燥。在55°C下將此溶解于甲醇（125mL)中，使其在攪 拌下自由地冷卻到環(huán)境溫度，若適當(dāng)利用純嘧菌酯（〇.2g)加晶種。將所得漿液冷卻到0°C 持續(xù)20min，然后通過(guò)抽吸過(guò)濾回收固體，用冷甲醇（30mL)洗滌且然后在環(huán)境溫度下在真 空下干燥，獲得自由流動(dòng)的淺褐色粉末狀產(chǎn)物嘧菌酯（101.lg，97. 6%純，80. 8%產(chǎn)率）。
[0259] 以上實(shí)例匯總于表1中。
[0260]
[0261] 實(shí)例 9:
[0262] 基于如實(shí)例2中所提供的相同反應(yīng)條件和量進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)，只是使用包含各種 量的甲苯的不同量的水作為反應(yīng)介質(zhì)。使用GC利用內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物隨時(shí)間推移跟蹤反應(yīng)并跟 蹤起始材料的轉(zhuǎn)化率。結(jié)果提供于下表中：
[0263]
[0264]c=比較
[0265] 條目A、B、E、H、J的嘧菌酯的粗產(chǎn)率經(jīng)測(cè)定分別為94.5%、94.2%、76.9%、 74. 7%、79· 7%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于制備通式（I)的化合物的方法，該方法包括： a) 使通式（II)的化合物與通式R6-0H的醇、或其鹽， i) 在介于0. 〇5mol%與40mol%之間的一種或多種叔胺催化劑的存在下；W及 ii) 使用水作為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，并且其中該反應(yīng)