介質(zhì)含有小于lOw/w%的有機(jī)溶 劑； 或者 b) 使通式（III)的化合物與通式（IV)的化合物或其鹽， i) 在介于0. 〇5mol%與40mol%之間的一種或多種叔胺催化劑的存在下；W及 ii) 使用水作為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，并且其中該反應(yīng)介質(zhì)含有小于lOw/w%的有機(jī)溶 劑； 其中： LG代表一個(gè)離去基團(tuán)； R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地代表氨、面素、氯基、硝基、烷基幾基、甲酯基、烷氧基幾基、 氨基幾基、烷基氨基幾基、二烷基氨基幾基，或任選地經(jīng)面素取代的烷基、芳基、烷氧基、燒 硫基、烷基亞橫酷基或烷基橫酷基； R5是氨、面素、氯基、硝基、烷基幾基、甲酯基、烷氧基幾基、氨基幾基、烷基氨基幾基、二 烷基氨基幾基，或任選地經(jīng)面素取代的烷基、芳基、烷氧基、燒硫基、烷基亞橫酷基或烷基橫 酷基，或W下基團(tuán)中的一者：其中*表示到式（I)的苯基基團(tuán)的附接點(diǎn)； R6是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、或其鹽； R7是氨、氣、氯或漠； 前提條件是R6和基團(tuán)：彼此不同。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中用作反應(yīng)介質(zhì)的水的量高于0. 2:1 (w/w)的水：偶 合組份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該催化劑是選自W下根據(jù)通式VI到XIV的化合物 中的一者或多者： 通式（VI)的基于贓晚的分子 或·' 通式（VII)的基于1,4-二氮雜雙環(huán)巧.1. 1]己燒的分子或 通式（VIII)的基于化咯燒的分子或 通式（I訝的基于叔胺的分子或 通式狂）的基于叮庚因的分子或 通式（XI)的基于奎寧環(huán)的分子或 式狂II)的六亞甲基四胺或 通式狂III)的基于Ξ挫的分子或 通式狂IV)的基于1，4-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛燒的分子其中： q為 0、1、2、3、4 或 5 ; V 為 0、1、2 或 3 ; W為 0、1、2、3 或 4 ; X是面素； Y 是CHzN(邸3) 2、Η或C1-C4 烷基； G是C、S、0 或Ν; R10獨(dú)立地代表直鏈或支鏈烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯甲基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯 基、面素、氯基、徑基、硝基、烷基-幾基、締丙基、甲酯基、烷氧基幾基、氨基幾基、烷基氨基 幾基、二烷基氨基幾基，或任選地經(jīng)面素取代的烷基、芳基、烷氧基、燒硫基、烷基亞橫酷基 或烷基橫酷基； R11獨(dú)立地代表經(jīng)取代或未經(jīng)取代的1至3個(gè)碳原子的碳橋，或獨(dú)立地代表直鏈或支鏈 烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯甲基、烷氧基、醇、締基、幾基或簇酸醋基； R12獨(dú)立地代表N(CH3)2、C3-C6經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯甲 基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、直鏈或支鏈烷基、面素、氯基、硝基、烷基幾基、甲酯基、燒氧 基-幾基、氨基幾基、烷基氨基幾基、二烷基氨基幾基，或代表任選地經(jīng)面素取代的烷基、芳 基、烷氧基、燒硫基、烷基亞橫酷基或烷基橫酷基； R13代表直鏈或支鏈C1-C18烷基； R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此獨(dú)立地代表氨、面素、甲基、甲氧基、亞甲基或氯基； 或獨(dú)立地，R14 與R15、R16 與R17、R18 與R19 -起形成=0、=S、-N或=C(R3〇HR31)，其 中R30和R31獨(dú)立地為氨或RIO; R20、R21、R22、R23、R24和R25彼此獨(dú)立地代表氨、面素、締基、烘基、烷基幾基、甲酯基、 烷氧基幾基、氨基-幾基、烷基氨基幾基、二烷基氨基幾基、烷基、芳基、烷氧基、燒硫基、燒 基亞橫酷基或烷基橫酷基芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、任選經(jīng)取代 的甲娃烷氧基，或獨(dú)立地，R20與R21、R22與R23W及R24與R25 -起形成=0、=S、=N 或=C(R3〇HR31)，其中R30和R31獨(dú)立地為氨或R10 ; R26代表氨、面素、締基、烘基、烷基幾基、甲酯基、烷氧基-幾基、氨基幾基、烷基氨基 幾基、二烷基氨基幾基、烷基、芳基、烷氧基、燒硫基、烷基亞橫酷基或烷基橫酷基芳基、雜環(huán) 基、環(huán)烷基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基氧基或任選地經(jīng)取代的甲娃烷氧基。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該催化劑是選自W下根據(jù)通式VI到XIV的化合物 中的一者或多者： 通式（VI)的化合物，其中W為0、1或2 ;G是C或0 ;R10是烷基，優(yōu)選地C1-C4,最優(yōu)選地 甲基；R11是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的1至3個(gè)碳原子的碳橋，或獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-C4-燒 基，優(yōu)選地1個(gè)橋接碳原子；或 通式（VII)的化合物，其中W為0或1 ;R11是直鏈或支鏈烷基、優(yōu)選地C1-C4直鏈或支 鏈烷基、且最優(yōu)選地甲基；或 通式（VIII)的化合物，其中W為0或1 ;R10是直鏈或支鏈C1-C6烷基、締丙基、或經(jīng)取 代或未經(jīng)取代的苯甲基，優(yōu)選地直鏈C1-C3烷基、締丙基、未經(jīng)取代的苯甲基，最優(yōu)選地甲 基、締丙基或未經(jīng)取代的苯甲基；R11是直鏈或支鏈烷基、幾基或締基，優(yōu)選地C1-C4直鏈或 支鏈烷基，且最優(yōu)選地甲基；或 通式（I訝的化合物，其中R10是C1-C8直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選地C1-C4直鏈或支鏈燒 基，且最優(yōu)選地甲基或乙基；Y是CHzN(邸3) 2、Η或C1-C4烷基，優(yōu)選地CHzN(邸3) 2、Η或甲基， 且最優(yōu)選地CH2N(CH3)2或Η;或 通式狂）的化合物，其中q為0或1 ;R11是C1-C4烷基，優(yōu)選地甲基或乙基，且最優(yōu)選 地甲基；或 通式狂I)的化合物，其中該化合物是奎寧環(huán)、3-奎寧醇或3-奎寧酬、或其酸式鹽；或 該式狂II)的化合物是六亞甲基四胺；或 通式狂III)的化合物，其中W為0或1 ;R10是徑基、烷氧基或C1-C4烷基，優(yōu)選地徑 基、甲氧基或甲基，且最優(yōu)選地徑基；R12是面素、氯基、硝基、烷氧基、C1-C4烷基，優(yōu)選地面 素、氯基、硝基或甲基；或 通式狂IV)的化合物，其中W是0、1或2 ;R11是直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選地C1-C4直鏈或 支鏈烷基，且更優(yōu)選地甲基。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中該催化劑是選自W下化合物中的一者或多者： 1，4-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛燒（DABC0)、N-甲基-化咯燒、N-甲基贓晚、N-甲基嗎嘟、六亞 甲基四胺、1,4-二氮雜雙環(huán)巧.1. 1]己燒、奎寧環(huán)、3-奎寧醇或3-奎寧酬。6. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氨、氣、 氯、漠、氯基、硝基、乙酷基、丙酷基、甲氧基幾基、乙氧基幾基、氨基幾基、甲基氨基幾基、乙 基-氨基幾基、二甲基氨基幾基、二乙基氨基幾基、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲和 叔-下基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亞橫酷基、乙基亞橫酷 基、甲基橫酷基、乙基橫酷基、Ξ氣甲基、Ξ氣乙基、二氣甲氧基、Ξ氣甲氧基、二氣氯甲氧 基、Ξ氣-乙氧基、二氣甲基硫基、二氣氯甲基硫基、Ξ氣甲基硫基、Ξ氣-甲基亞橫酷基或 Ξ氣甲基橫酷基。7. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氨或甲基。8. 根據(jù)權(quán)利要求6和7所述的方法，其中R1、R2、R3和R4各自為氨。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R5代表W下基團(tuán)中的一者：或其混合物，其中*表示到苯基基團(tuán)的附接點(diǎn)。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中R5代表W下基團(tuán)中的一者：或 其混合物，其中*表示到苯基基團(tuán)的附接點(diǎn)。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R6代表W下中的一者： 一個(gè)具有3到7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，任選地經(jīng)面素或C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6面代 烷基或C1-6面代烷氧基取代；或 苯基或糞基，它們各自任選地經(jīng)選自包含W下的組中的相同或不同取代基單取代到五 取代： a. 面素、氯基、甲酯基或縮醒保護(hù)的甲酯基（例如二甲基或二乙基縮醒、1,3-二氧雜環(huán) 戊-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己-2-基）、簇基、氨甲酯基、硫代氨甲酯基、氨基幾基； b. C1-8直鏈或支鏈的烷基、氧烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、烷基-硫烷基、二烷氧基烷基、燒硫基、烷基亞橫酷基或烷基橫酷基，在每 種情況下具有1到8個(gè)碳原子； C.C2-6直鏈或支鏈的締基或締氧基； d.C1-6直鏈或支鏈的面代烷基、面代烷氧基、面基-燒硫基、面代烷基亞橫酷基或面代 烷基橫酷基，運(yùn)些基團(tuán)具有介于1個(gè)與13個(gè)之間的相同或不同面素原子； e. C2-6直鏈或支鏈面代締基或面代締氧基，具有介于1個(gè)與11個(gè)之間的相同或不同面 素原子； f. C1-6直鏈或支鏈的二烷基氨基、烷基幾基、烷基幾基-氧基、烷氧基幾基、烷基氨基 幾基、二烷基氨基幾基、芳基烷基-氨基幾基、二烷基氨基幾基氧基、締基幾基或烘基-幾 基； g. C3-6環(huán)烷基或環(huán)烷基氧基； h. 雙重連接的C3-4亞烷基、C2-3氧代亞烷基或C1-2二氧代亞烷基，它們各自任選地 經(jīng)選自由氣、氯、氧代基、甲基、Ξ氣甲基和乙基組成的組中的相同或不同取代基單取代到 四取代；或 i. 基團(tuán)其中： R8是氨、徑基、C1-4烷基或C1-6環(huán)烷基；且R9代表徑基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨 基、苯基或苯甲基；或代表C1-4烷基或烷氧基，任選地 經(jīng)氯基-、烷氧基-、燒硫基-、烷基氨基-、二烷基氨基-或苯基取代；或代表C2-4締氧 基或烘氧基；或代表苯甲酯基、苯甲酯基乙締基、肉桂酷基、雜環(huán)基；或代表苯基烷基、苯基 烷基氧基或雜環(huán)基烷基，在每種情況下在運(yùn)些烷基部分中具有1個(gè)到3個(gè)碳原子且在每種 情況下任選地在環(huán)部分中經(jīng)面素和/或直鏈或支鏈C1-4烷基或烷氧基單取代到Ξ取代。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中R6是任選地經(jīng)單取代到五取代的苯基，其中運(yùn) 些取代基是選自面素、氯基、甲酯基或縮醒保護(hù)的甲酯基、甲氧基幾基、乙氧基幾基、氨基幾 基、甲基氨基幾基、乙基氨基幾基、二甲基氨基幾基、二乙基氨基-幾基，在每種情況下直鏈 或支鏈C1-4烷基或面代烷基或代表基團(tuán)：其中R8是氨且R9是徑基、甲氧基或乙氧基。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中R6是2-氯基苯基。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R7是氨、氣或氯。15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中催化劑的量是介于0.Imol%與20mol%之間。16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法用于制備式（la)的化合物17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法用于制備式（lb)的化合物18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法用于制備式（Id)的化合物19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中該式（Id)的化合物進(jìn)一步經(jīng)歷甲酯化步驟，隨 后是甲基化步驟W獲得通式（If)的化合物20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中該方法包含W下反應(yīng)順序
【專利摘要】提供一種用于制備4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的方法。該方法在作為反應(yīng)介質(zhì)的水中進(jìn)行且由一種或多種叔胺催化劑催化。已發(fā)現(xiàn)可通過(guò)將一種或多種叔胺催化劑添加到該反應(yīng)介質(zhì)中來(lái)進(jìn)行實(shí)質(zhì)上不含有機(jī)溶劑的基于水的反應(yīng)，從而提供優(yōu)良產(chǎn)率。這提供清潔反應(yīng)且以高產(chǎn)率產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。
【IPC分類】C07D239/52
【公開(kāi)號(hào)】CN105246878
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480029478
【發(fā)明人】卡爾·伯爾哈德·琳賽
【申請(qǐng)人】切米諾瓦有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月13日
【申請(qǐng)日】2014年5月27日
【公告號(hào)】EP3004066A1, US20160137612, WO2014190997A1