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      不需要的對(duì)映異構(gòu)體的外消旋化方法

      文檔序號(hào):9793354閱讀:1508來(lái)源:國(guó)知局
      不需要的對(duì)映異構(gòu)體的外消旋化方法
      【專(zhuān)利說(shuō)明】不需要的對(duì)映異構(gòu)體的外消旋化方法
      [0001]本發(fā)明設(shè)及有機(jī)合成領(lǐng)域,具體而言是設(shè)及在旋光活性化合物合成中手性副產(chǎn)物 的外消旋化。
      [醒]發(fā)明背景
      [0003] 對(duì)映異構(gòu)體純的胺類(lèi)和醇類(lèi)的制備代表了工業(yè)生產(chǎn)中的一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。 在最近的文獻(xiàn)中,報(bào)道了如何獲得具有低含量的不期望的對(duì)映異構(gòu)體的旋光活性胺類(lèi)和醇 類(lèi)的幾種對(duì)映異構(gòu)選擇性方法。在大多數(shù)情況下,廉價(jià)和簡(jiǎn)單的試劑不足W獲得高對(duì)映異 構(gòu)體過(guò)量,而通常使用非常昂貴、危險(xiǎn)和有毒的手性過(guò)渡金屬催化的方法。在另一方面,可 能通過(guò)使用W下方法從容易獲得的外消旋混合物中獲得光學(xué)純的胺類(lèi)或醇類(lèi):a)手性分離 色譜技術(shù);b)通過(guò)形成鹽的常規(guī)光學(xué)拆分方法;或者C)使用酶的動(dòng)力學(xué)拆分。重要是應(yīng)當(dāng)了 解,方法產(chǎn)率因此較低(最高50%),并且至少50%的物質(zhì)(不期望的對(duì)映異構(gòu)體)被損失/浪 費(fèi)。如果所述拆分是在昂貴或大體積產(chǎn)物上進(jìn)行時(shí),運(yùn)個(gè)問(wèn)題甚至更加凸顯。為了獲得經(jīng)濟(jì) 的且工業(yè)可用的方法,需要簡(jiǎn)便且有效的技術(shù)將不期望的對(duì)映異構(gòu)體導(dǎo)致的損失最小化, 或者顯著提升獲得目的/所需對(duì)映異構(gòu)體的效能。
      [0004] 外消旋化技術(shù)代表了不期望的對(duì)映異構(gòu)體再生的實(shí)用方法。應(yīng)用外消旋化技術(shù)的 大部分手性胺類(lèi)、醇類(lèi)和酸類(lèi)都具有直接與氨基或徑基基團(tuán)連接的不對(duì)稱(chēng)碳(α-胺類(lèi)和α- 醇類(lèi))。有許多用于此類(lèi)手性化合物外消旋化的方法,非限定性地在W下各項(xiàng)中列出:
      [0005] 1)過(guò)渡金屬催化的氨轉(zhuǎn)移是α-胺類(lèi)或醇類(lèi)外消旋化最常用的方法。該方法使用旋 光活性的α-芐基胺化合物經(jīng)過(guò)用金屬催化劑(氨化物存儲(chǔ)體)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為亞胺,然后通過(guò) 亞胺的就地氨化重新獲得胺W得到外消旋混合物。在醇類(lèi)的情況下,該方法歷經(jīng)了酬中間 體(見(jiàn)流程1)。
      [0006]
      [0007]流程1:由過(guò)渡金屬催化劑催化的通過(guò)氨轉(zhuǎn)移反應(yīng)對(duì)α-胺類(lèi)和α-醇類(lèi)的外消旋化 [000引該方法非限定性地在W下出版物中綜述,例如A h η,Υ .等人, Coord.Qiem.Rev. 2008,647;Blacker ,A.J.等人'Org.Proc .Res .Dev. 2007,11,642; Samec, J.S.M.等人,Qiem.Eu;r.J. 2005,11,2327;化;rvulescu,A.等人 Qiem.Commun. 2005,42,5307; US 6576795)。主要地,其中描述了用于氨轉(zhuǎn)移反應(yīng)的基于Ir、Ru、化、Pd、Ni、Zn的昂貴、有毒 且危險(xiǎn)的金屬催化劑的使用。
      [0009] 2.)用特殊的堿金屬多芳香環(huán)復(fù)合物的外消旋化化S4246424);
      [0010] 3.)堿誘導(dǎo)的方法(僅在氨基基團(tuán)的α-位上的強(qiáng)烈需要酸性氨原子奪取反應(yīng); US5183939);
      [0011] 4.)酶促外消旋化(US 2009/0098623;Koszelewski,D.,等人化em.Eur.J.2011, 17,378. ;Musa,M.等人Org.Biomol .Qiem.2013,11,2911)。
      [0012] 絕大部分出版物都強(qiáng)烈局限于α-芐基胺和α-芐基醇的外消旋化。
      [0013] 如果手性碳原子是位于遠(yuǎn)離氨基或徑基基團(tuán)的位置,運(yùn)些方法是無(wú)效的。例如,其 中手性中屯、位于氨基或徑基基團(tuán)的β-位的胺類(lèi)和醇類(lèi)(旋光活性的β-胺類(lèi)或醇類(lèi))的外消 旋化是非常麻煩且有挑戰(zhàn)性的任務(wù)?;罨陌被驈交鶊F(tuán)距離手性中屯、太遠(yuǎn),并因此外 消旋化的可能性和反應(yīng)性低。僅有一個(gè)文獻(xiàn)實(shí)例發(fā)現(xiàn),其中在旋光活性的3-甲基-2-苯基下 基胺上試驗(yàn)的外消旋化方法顯示全部外消旋化化S5969186)。該方法應(yīng)用了高反應(yīng)性的堿 金屬多芳香環(huán)復(fù)合物(糞化鋼、聯(lián)苯基鐘、蔥化鋼等)經(jīng)過(guò)單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程(見(jiàn)流程2)。
      [0014]
      [0015] 流程2:使用糞化鋼復(fù)合物的3-甲基-2-苯基下基胺的外消旋化。
      [0016] 該方法是有效的,但是面臨著尤其是使用危險(xiǎn)且致癌的多環(huán)控芳香化合物W及還 面臨著堿金屬?gòu)?fù)合物的難W處理(低穩(wěn)定性、毒性等),因此其不方便用于工業(yè)應(yīng)用尤其是 藥物開(kāi)發(fā)。其也不太適合用于環(huán)胺類(lèi),其中底物在單電子轉(zhuǎn)移還原條件下可能伴隨環(huán)裂解 反應(yīng)。
      [0017] 因此,強(qiáng)烈需要簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、工業(yè)上友好且可普遍應(yīng)用的外消旋化技術(shù),尤其是用 于0-芳基取代的胺類(lèi)、醇類(lèi)、酸類(lèi)、硫醇類(lèi)或硫酸類(lèi)及衍生物的外消旋化,其中手性中屯、是 位于相對(duì)于雜原子的β-位。
      [001引發(fā)明簡(jiǎn)述
      [0019] 為了解決上述目標(biāo),本發(fā)明提供了新的有效、簡(jiǎn)便且經(jīng)濟(jì)的外消旋化方法,其適當(dāng) 地適合且可應(yīng)用于旋光活性的β-芐基胺、徑基和硫醇化合物(包括環(huán)狀β-苯并氮雜革類(lèi)例 如氯卡色林(lorcaserin))的目標(biāo)化合物。本發(fā)明還提供了用于手性反轉(zhuǎn)的新方法W及用 于提升所需對(duì)映異構(gòu)體純的產(chǎn)物的產(chǎn)率的方法,其適當(dāng)?shù)赜糜谏a(chǎn)目標(biāo)分子氯卡色林或其 鹽,優(yōu)選其鹽酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了此類(lèi)新方法的新中間體,其優(yōu)選地用于生產(chǎn)目標(biāo)分 子氯卡色林或其鹽,優(yōu)選其鹽酸鹽。
      [0020] W下各項(xiàng)W更加詳細(xì)的方面和優(yōu)選的特征或?qū)嵤┓桨高M(jìn)行概述,它們W單獨(dú)或W 組合的形式幫助解決本發(fā)明的目標(biāo)。
      [0021] 1.式la或扣的化合物的外消旋化方法:
      [0022]
      [0023]其中式中的*代表對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的W(R)或(S)構(gòu)型的不對(duì)稱(chēng)手 性碳原子;
      [0024] 其中
      [0025] R表示直鏈、支鏈或環(huán)狀打-Ci2-烷基;
      [00%] R'是選自氨或選自W下的基團(tuán):Cl-Cl2-烷基基團(tuán)、Cl-Cl2-燒酷基基團(tuán)、苯甲酯基基 團(tuán)、C1-C6-烷氧基幾基基團(tuán)、C1-C4-烷基橫酷基基團(tuán)和苯橫酷基基團(tuán),其中運(yùn)些基團(tuán)的烷基 鏈?zhǔn)侵辨湣⒅ф溁颦h(huán)狀的,其中運(yùn)些基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子任選地被W下基團(tuán)取代:面 素、徑基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷 基、未取代或取代的苯基或雜芳基,且其中運(yùn)些基團(tuán)的烷基鏈任選地為包含一個(gè)或多個(gè)雙 鍵和/或皇鍵的脫氨的形式;
      [0027] X是選自0、S或N-R",其中R"是選自如R'所定義的基團(tuán),且與R'相同或不同;
      [002引 A是選自-C此-、-CR1r2-(其中r1和R2相同或不同,且選自直鏈、支鏈或環(huán)狀的、取代 或未取代的C廣Ci2-烷基)、-C出-C出-、CRV-CR3R4-(其中r1、R2、R哺R 4相同或不同,且選自直 鏈、支鏈或環(huán)狀的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基)、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同,且選 自氨或直鏈、支鏈或環(huán)狀的、取代或未取代的Ci-Ci廣烷基)、-C此-co-、-co-c出-、〉c = o、- S02-和-NR7-(其中R7是選自氨或直鏈、支鏈或環(huán)狀的、取代或未取代的&-C12-烷基);
      [0029] η代表0或1,其中如果η是0,則X通過(guò)單鍵直接與苯環(huán)連接;
      [0030] 芳香環(huán)的2、3、4、5和6位中一個(gè)或多個(gè)任選地被面素、硝基、亞硝基、氯基、徑基或 選自W下的基團(tuán)取代:Ci-C6-烷氧基基團(tuán)、未取代的或C廣Ci2-烷基單-或二-取代的氨基基 團(tuán)、Ci-Ci2-烷基基團(tuán)、Ci-Ci2-燒酷基基團(tuán)、苯甲酯基基團(tuán)、Ci-Cs-烷氧基幾基基團(tuán)、Cl-。-燒 橫酷基基團(tuán)和苯橫酷基基團(tuán),其中運(yùn)些基團(tuán)的烷基鏈?zhǔn)侵辨?、支鏈或環(huán)狀的,其中運(yùn)些基團(tuán) 的一個(gè)或多個(gè)碳原子任選地被W下基團(tuán)取代:面素、徑基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨 基、C1-C6-烷基-取代和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或雜芳基,且其中運(yùn)些 基團(tuán)的烷基鏈任選地為包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或皇鍵的脫氨的形式,且其中2和3位、或3 和4位、或4和5位之間的鍵任選地與另一個(gè)任選地包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的六元芳香環(huán)或 者包含一個(gè)氧或一個(gè)硫或1-3個(gè)氮原子或者一個(gè)氧和一個(gè)氮原子的組合的五元芳香環(huán)稠 合;
      [0031] 該方法是通過(guò)用選自金屬氨氧化物、金屬醇鹽或金屬氨基化物類(lèi)的強(qiáng)堿處理,W 減少所述對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的起始構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。
      [0032] 2.如項(xiàng)I中所述的方法,其中所述外消旋化方法分別獲得式Ila或Ilb化合物:
      [0033]
      [0034] 其中R、R'、A、n和2,3,4,5和6位如上文所定義,且
      [0035] 其中波浪線(xiàn)~分別指符合所述對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的起始構(gòu)型的 (R)-或(S)-構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量低于50%e.e.,優(yōu)選低于20%e.e.,更加優(yōu)選低于2% e.e.,最優(yōu)選0%e.e.(全部外消旋化)。
      [0036] 3.如項(xiàng)1或2中所述的方法,其中如果芳香環(huán)的2、3、4、5和6位中的一個(gè)或多個(gè)被取 代,那么至少一個(gè)取代基是選自吸電子基團(tuán),所述吸電子基團(tuán)選自面素、硝基、亞硝基、氯 基,或者至少一個(gè)取代基是選自Cl-Cl2-燒酷基基團(tuán)、苯甲酯基基團(tuán)、C1-C6-烷氧基幾基基團(tuán)、 C1-C4-燒橫酷基基團(tuán)和苯橫酷基基團(tuán),其中運(yùn)些基團(tuán)的烷基鏈W及碳原子的任選的取代基 如上文所定義。
      [0037] 4.如項(xiàng)1-3中任一項(xiàng)所述的方法,其中R表示甲基、乙基、異丙基,優(yōu)選甲基。
      [003引 5.如項(xiàng)1 -4中任一項(xiàng)所述的方法,其中R '表示氨。
      [0039] 6.如項(xiàng)1-5中任一項(xiàng)所述的方法,其中A表示-C此-C出-、-C此-C0-、-C0-C此-,優(yōu)選- C出-C出-。
      [0040] 7.如項(xiàng)1-6中任一項(xiàng)所述的方法,其中X表示N-r,且其中r優(yōu)選地選自氨或者上 文所定義的Cl-Cl2-燒酷基基團(tuán)(優(yōu)選地由乙酷基或二氣乙酷基基團(tuán)代表)、Cl-C6-烷氧基幾 基基團(tuán)(優(yōu)選地由節(jié)氧基幾基或締丙氧基幾基基團(tuán)代表)、Cl-C4-烷基橫酷基基團(tuán)(優(yōu)選地由 甲橫酷基基團(tuán)代表)或苯橫酷基基團(tuán)(優(yōu)選地由甲苯橫酷基基團(tuán)代表)中之一。
      [0041] 8.如項(xiàng)1-7中任一項(xiàng)所述的方法,其中式la和化的苯環(huán)中僅有間位(3或5位)被氯 取代。
      [0042] 9.如項(xiàng)1-8中任一項(xiàng)所述的方法,其中化合物Ib是由W下式扣'代表:
      [0043]
      [0044] 其中*和R"如上文所定義,且其中R"優(yōu)選地表示氨、乙酷基基團(tuán)、Ξ氣乙酷基基團(tuán)、 節(jié)氧基幾基、締丙氧基幾基基團(tuán)、甲橫酷基基團(tuán)或甲苯橫酷基基團(tuán)。
      [0045] 10.如項(xiàng)1-9中任一項(xiàng)所述的方法,其中外消旋化過(guò)程是在高沸點(diǎn)的極性非質(zhì)子溶 劑中進(jìn)行,優(yōu)選地選自酷胺類(lèi)、亞諷類(lèi)和諷類(lèi),更加優(yōu)選N,N-二甲基乙酷胺(DMA )、N,N-二甲 基甲酯胺(DMF)、環(huán)下諷和二甲基亞諷(DMS0),且最優(yōu)選二甲基亞諷。
      [0046] 11.如項(xiàng)1-10中任一項(xiàng)所述的方法,其中外消旋化過(guò)程是在升高的溫度下進(jìn)行,優(yōu) 選80°C或更高,更優(yōu)選90°C或更高,且最優(yōu)選100°C或更高。
      [0047] 12.如項(xiàng)1-11中任一項(xiàng)所述的方法,其中強(qiáng)堿是選自堿金屬或堿±金屬氨氧化物 (優(yōu)選地選自堿金屬氨氧化物,更加優(yōu)選氨氧化鋼或氨氧化鐘)、堿金屬或堿±金屬醇
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