。更加優(yōu)選地，該堿是選自堿金屬氨氧化物(優(yōu)選氨氧化鋼或鐘）、堿金屬醇化物(優(yōu) 選叔下醇鋼或鐘），或堿金屬娃烷基氨基化物(優(yōu)選六甲基二娃基氨基鋼(NaHMDS))。^能夠 實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)耐庀崔D(zhuǎn)的量加入強(qiáng)堿。該轉(zhuǎn)化可W通過(guò)亞摩爾、等摩爾或過(guò)量的堿來(lái)進(jìn) 行，但是為了促進(jìn)反轉(zhuǎn)和/或加速反應(yīng)時(shí)間，優(yōu)選W至少等摩爾的量來(lái)使用強(qiáng)堿，優(yōu)選W相 對(duì)于式la或Ib化合物而言摩爾過(guò)量為1.25或更多。強(qiáng)堿的量的上限不特別限定，條件是所 用的量避免需要外消旋化的化合物分解或降解。但是，在個(gè)別情況下，甚至需要使用能夠在 一次共同反應(yīng)中導(dǎo)致外消旋化和在雜原子〇、N或S(即基團(tuán)3'、護(hù)、護(hù)或護(hù))處的保護(hù)基團(tuán)脫保 護(hù)的量的強(qiáng)堿。
[0102] 該轉(zhuǎn)化反應(yīng)優(yōu)選地延長(zhǎng)至完全外消旋化，在轉(zhuǎn)化非常緩慢的情況下，當(dāng)達(dá)到合理 降低的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量時(shí)，例如50%e.e.或更低、優(yōu)選20%e.e.或更低時(shí)，技術(shù)人員可W任 選地終止反應(yīng)。完全外消旋化通常在48小時(shí)內(nèi)完成，優(yōu)選需要12-36小時(shí)。
[0103] 在用于本發(fā)明方法中的式la或Ib的化合物中，苯環(huán)可W如上文所定義被取代。如 果芳香環(huán)的2、3、4、5和6位的一個(gè)或多個(gè)被取代，取代基中至少一個(gè)優(yōu)選地選自吸電子基 團(tuán)，所述吸電子基團(tuán)選自面素、硝基、亞硝基、氯基，或者取代基中至少一個(gè)選自W下的基 團(tuán)：C廣Ci2-燒酷基基團(tuán)、苯甲酯基基團(tuán)、Ci-C廣烷氧基幾基基團(tuán)、Cl-。-燒橫酷基基團(tuán)和苯橫 酷基基團(tuán)，其中運(yùn)些基團(tuán)的烷基鏈和碳原子的任選的取代基如上文所定義。所述吸電子基 團(tuán)可W在本發(fā)明的外消旋化處理中對(duì)外消旋化反轉(zhuǎn)具有有利影響。最優(yōu)選地，氯取代基存 在于式la或Ib的苯環(huán)的間位(即3或5位），在該苯環(huán)上不存在其它取代基。
[0104] 在用于本發(fā)明方法中的式la或化的化合物中，R優(yōu)選地表示甲基、乙基、異丙基，更 加優(yōu)選甲基。
[0105] 在用于本發(fā)明方法中的式la化合物中，R'優(yōu)選地由氨代表。在X是0或S的情況下， 特別優(yōu)選地是R'是由氨代表。在X是N-R"的情況下，優(yōu)選R'是氨，而R"是選自氨或選自W下 的基團(tuán)：Ci-Ci2-烷基基團(tuán)、Ci-Ci2-燒酷基基團(tuán)、苯甲酯基基團(tuán)、C廣C6-烷氧基幾基基團(tuán)、Ci- C4-烷基橫酷基基團(tuán)和苯橫酷基基團(tuán)，其中運(yùn)些基團(tuán)的烷基鏈?zhǔn)侵辨湣⒅ф溁颦h(huán)狀的，其中 運(yùn)些基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子任選地被W下基團(tuán)取代:面素、徑基、C1-C6-烷氧基、未取代或 取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或雜芳基， 且其中運(yùn)些基團(tuán)的烷基鏈任選地為包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或皇鍵的脫氨的形式，而r優(yōu) 選地選自氨或上文所定義的W下基團(tuán)之一：Cl-Cl2-燒酷基基團(tuán)（優(yōu)選地由乙酷基或Ξ氣乙 酷基基團(tuán)代表）、Cl-C6-烷氧基幾基基團(tuán)（優(yōu)選地由節(jié)氧基幾基或締丙氧基幾基基團(tuán)代表）、 C1-C4-烷基橫酷基基團(tuán)（優(yōu)選地由甲橫酷基基團(tuán)代表)或苯橫酷基基團(tuán)（優(yōu)選地由甲苯橫酷 基基團(tuán)代表）。在X是N-R"且R'不是氨的情況下，R"可W適當(dāng)?shù)剡x擇與R'相同或不同，而被R' 和R"取代的運(yùn)類(lèi)胺化合物可W由烷基酷胺、烷基橫酷胺、叔胺等代表。
[0106] 用于本發(fā)明的成功外消旋化的常規(guī)但非限定性的式la的開(kāi)鏈?zhǔn)中怨?jié)型化合物組 如流程3中對(duì)于式la"化合物所示。實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在實(shí)施例部分更加準(zhǔn)確地顯示。
[0107]
[0108] 流程3:在優(yōu)選的式la"的開(kāi)鏈的手性節(jié)型化合物上的外消旋化技術(shù)的說(shuō)明性實(shí) 例。
[0109] 此外，在用于本發(fā)明方法的式化化合物中，R"是選自氨或選自W下的基團(tuán)：Ci-Ci2- 烷基基團(tuán)、C1-C12-燒酷基基團(tuán)、苯甲酯基基團(tuán)、C廣C6-烷氧基幾基基團(tuán)、Ci-U-烷基橫酷基基 團(tuán)和苯橫酷基基團(tuán)，其中運(yùn)些基團(tuán)的烷基鏈?zhǔn)侵辨?、支鏈或環(huán)狀的，其中運(yùn)些基團(tuán)的一個(gè)或 多個(gè)碳原子任選地被W下基團(tuán)取代：面素、徑基、Ci-Cs-烷氧基、未取代或取代的氨基、Ci- C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或雜芳基，且其中運(yùn)些基 團(tuán)的烷基鏈任選地為包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或皇鍵的脫氨的形式，而R"優(yōu)選地選自氨或 上文所定義的W下基團(tuán)之一：Ci-Ci2-燒酷基基團(tuán)（優(yōu)選地由乙酷基或Ξ氣乙酷基基團(tuán)代 表）、C廣C6-烷氧基幾基基團(tuán)（優(yōu)選地由節(jié)氧基幾基或締丙氧基幾基基團(tuán)代表）、C廣C4-烷基 橫酷基基團(tuán)（優(yōu)選地由甲橫酷基基團(tuán)代表)或苯橫酷基基團(tuán)（優(yōu)選地由甲苯橫酷基基團(tuán)代 表)。
[0110] 另外，優(yōu)選η是1。此外，優(yōu)選式Ib化合物表現(xiàn)出具有與苯環(huán)稠合的7元環(huán)的苯并氮 雜車(chē)骨架的特征。在該情況下，優(yōu)選A表示-C此-C此-、-C此-C0-或-C0-C此-，更加優(yōu)選-C出- C也-。
[0111] 另一項(xiàng)用于本發(fā)明的成功外消旋化的常規(guī)但非限定性的式Ib的環(huán)狀節(jié)型化合物 組如流程4中對(duì)于式化"化合物所示。實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在實(shí)施例部分更準(zhǔn)確地顯示，而實(shí)施例10的 表1教導(dǎo)了用于外消旋化的最佳條件和試劑。
[0112]
[0113] 流程4:在環(huán)狀手性節(jié)型化合物上的外消旋化技術(shù)的說(shuō)明性實(shí)例
[0114] 取代基Rb或R。(和R'或R"，分別）可W對(duì)外消旋化轉(zhuǎn)化的容易度和持續(xù)時(shí)間方面有 有利影響。該影響是經(jīng)驗(yàn)性的，技術(shù)人員可W根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果決定是否進(jìn)行雜原子X(jué)(優(yōu)選氮） 的取代，W使得外消旋化更加容易、反應(yīng)時(shí)間更短或溫度更低。
[0115] 取代基R3(即在苯環(huán)的2-6位的取代基)也可W影響外消旋化轉(zhuǎn)化的容易度和持續(xù) 時(shí)間。吸電子取代基例如氯對(duì)外消旋化的持續(xù)時(shí)間和完全度方面具有有利影響，因?yàn)槠涮?高了連接于芳香環(huán)的碳原子上質(zhì)子的酸性。
[0116] 在所需化合物總體合成中使用的外消旋化方法，雜原子可W被來(lái)自前面的合成步 驟的保護(hù)基團(tuán)所取代。在該情況下，技術(shù)人員可W決定外消旋化是否在被取代的衍生物上 進(jìn)行，或者通過(guò)其中的中間體首先脫保護(hù)并隨后外消旋化的方法進(jìn)行。
[0117] 在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式2*到7*的新的化合物，如流程5中 所示，其中流程5中所示的化合物是W(S)或(R)構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的， 優(yōu)選(R)構(gòu)型。更加優(yōu)選地，所述化合物具有98%e.e.或更高的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。
[011 引
[0119] 流程5:代表用于制備旋光活性藥物、優(yōu)選氯卡色林或其鹽的適合的中間體的新化 合物。
[0120] 所述新化合物代表用于合成藥物活性成分、尤其是氯卡色林或其鹽(優(yōu)選其鹽酸 鹽)的適合的中間體。所述中間體可W通過(guò)雜原子取代來(lái)實(shí)現(xiàn)，其可W按照技術(shù)人員熟知的 常規(guī)方法，使用反應(yīng)性烷基化或酷化試劑在堿的存在下完成，或者使用脫水試劑例如碳二 亞胺類(lèi)的脫水工藝完成。
[0121] 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了反轉(zhuǎn)式la或Ib化合物的手性的方法，
[0122]
[0123] 其中*代表對(duì)映異構(gòu)體純的（R)或（S)構(gòu)型，且R、R'、X、A和η如上文所定義，且其中 對(duì)映異構(gòu)體純的起始構(gòu)型優(yōu)選(S)構(gòu)型；
[0124] 該方法實(shí)施
[0125] (a)如項(xiàng)1-14中任一項(xiàng)所定義的外消旋化處理，因此至少部分地反轉(zhuǎn)所述對(duì)映異 構(gòu)體純的起始構(gòu)型的手性；
[0126] (b)用于分離分別具有反轉(zhuǎn)的手性的式la或化的對(duì)映異構(gòu)體純的對(duì)映異構(gòu)體的分 離方法，其是通過(guò)手性分離色譜技術(shù)，通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體衍生物、鹽或復(fù)合物的光學(xué)拆 分方法，或者通過(guò)使用酶的動(dòng)力學(xué)拆分法，
[0127] (C)重復(fù)上述步驟(a)和(b)至少一次來(lái)處理剩余未反轉(zhuǎn)的具有起始構(gòu)型的對(duì)映異 構(gòu)體，W成功獲得具有反轉(zhuǎn)手性的所需的對(duì)映異構(gòu)體。
[01%]在反轉(zhuǎn)式la或化化合物手性的方法中，該起始化合物優(yōu)選地具有至少90%e.e.的 對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量，更加優(yōu)選至少95%e. e .，最優(yōu)選至少98%e. e.。此外，試劑、反應(yīng)條件和包 含所述取代基的式la或化化合物與上述第一個(gè)實(shí)施方案的方法相同，同時(shí)上文所述的優(yōu)選 項(xiàng)也適用于本實(shí)施方案的方法。
[0129] W重復(fù)的方式進(jìn)行步驟(a)和化），其可能連續(xù)地將幾乎全部起始化合物轉(zhuǎn)化為具 有反轉(zhuǎn)手性的所需化合物。對(duì)于步驟(b)中的分離方法，其可W使用例如W0 05/019179中所 述使用酒石酸方案的光學(xué)拆分方法或者如B.M. Smith等人所述的手性色譜法 (J.Med.Chem.2008,51，305-315)。
[0130] 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了提高式la或化的所需對(duì)映異構(gòu)體純的產(chǎn)物的 產(chǎn)率的方法，
[0131]
[0132] 其中*代表對(duì)映異構(gòu)體純的（R)或（S)構(gòu)型，且R、R'、X、A和η如上文所定義，且其中 所需構(gòu)型優(yōu)選(R)構(gòu)型，
[0133] 該方法實(shí)施W下步驟：
[0134] (a'）按照競(jìng)爭(zhēng)性的工業(yè)可用的合成方法來(lái)制備外消旋的中間體，或者當(dāng)使用對(duì)映 異構(gòu)體選擇性不足的合成方法時(shí)，制備手性中間體，其是W所需對(duì)映異構(gòu)體為對(duì)映異構(gòu)體 富集、但對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量不夠的形式；
[0135] 化'）將第一批對(duì)映異構(gòu)體純的式la或化的所需對(duì)映異構(gòu)體分別分離，其是通過(guò)手 性分離色譜技術(shù)，通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體衍生物、鹽或復(fù)合物的光學(xué)拆分方法，或者通過(guò)使 用酶的動(dòng)力學(xué)拆分法；
[0136] (C'）收集來(lái)自所需對(duì)映異構(gòu)體分離中得到的副流分、母液或其它過(guò)程副產(chǎn)物中的 式la或Ib的不需要的對(duì)映異構(gòu)體；
[0137] (d'）任選地分離所述不需要的對(duì)映異構(gòu)體；
[0138] (e'）通過(guò)如項(xiàng)1-14中任一項(xiàng)所定義的外消旋化處理，將所述不需要的對(duì)映異構(gòu)體 進(jìn)行外消旋化，分別得到式Ila或Ilb化合物：
[0139]
[0140] 其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定義，且其中波浪線(xiàn)~分別指符合所述不 需要的對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)型的（R)-或（S)-構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量是低于50%e.e.，優(yōu)選低于 20%e.e.，更加優(yōu)選低于2%e.e.，最優(yōu)選0%e.e.(全部外消旋化）。
[0141] (f'）按照上述步驟化'）的方法分離步驟(e'）的產(chǎn)物(其優(yōu)選地是外消旋物），從而 分別獲得第二批對(duì)映異構(gòu)體純的式la或Ib的所需對(duì)映異構(gòu)體。
[0142] 在提高式la或Ib的所需對(duì)映異構(gòu)體純的產(chǎn)物的產(chǎn)率的方法中，所得的所需化合物 具有優(yōu)選至少90 % e . e .的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量，更加優(yōu)選至少95 % e . e .，最優(yōu)選98 % e . e.。此 夕h試劑、反應(yīng)條件和包含所述取代基的式la或Ib化合物與上述第一個(gè)實(shí)施方案的方法相 同，同時(shí)上文所述的優(yōu)選項(xiàng)也適用于本實(shí)施方案的方法。
[0143] 在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選地將步驟(b'）-(f'）連續(xù)重復(fù)數(shù)次。由此，其可能批量的 提高具有所需手性的化合物的產(chǎn)率。
[0144] 對(duì)于步驟化'）中的分離方法，其可W使用例如W0 05/019179中所述使用酒石酸方 案的光學(xué)拆分方法或者如B.M. Smith等人所述的手性色譜法（J.Med.化em. 2008,51,305- 315)。
[0145] 使用本發(fā)明的外消旋化技術(shù)，其可能在一個(gè)步驟中提高目標(biāo)手性產(chǎn)物的