化物 (優(yōu)選堿金屬醇化物，更加優(yōu)選叔下醇鋼或叔下醇鐘），或者堿金屬或堿±金屬氨基化物(優(yōu) 選娃烷基氨基化物，更加優(yōu)選六甲基二娃基氨基鋼(NaHMDS))。
[004引13.如項(xiàng)1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中強(qiáng)堿是W按照式la或Ib化合物的至少等 摩爾、優(yōu)選W1.25的摩爾過量或更多的量加入。
[0049] 14.如項(xiàng)1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的 起始構(gòu)型是(S)構(gòu)型。
[0化0] 15.式巧-7*中任一項(xiàng)所述的化合物，
[0化1 ]
[0052] 其中，式中的*代表W(R)或（S)構(gòu)型的不對(duì)稱手性碳原子是對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)?映異構(gòu)體純的，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體純的。
[0053] 16.反轉(zhuǎn)式la或扣化合物的手性的方法，
[0化4]
[0055] 其中*代表對(duì)映異構(gòu)體純的（R)或（S)構(gòu)型，且R、R'、X、A和η如上文所定義，且其中 對(duì)映異構(gòu)體純的起始構(gòu)型優(yōu)選地是(S)構(gòu)型；
[0056] 該方法實(shí)施
[0057] (a)如項(xiàng)1-14中任一項(xiàng)所定義的外消旋化處理，因此至少部分地反轉(zhuǎn)所述對(duì)映異 構(gòu)體純的起始構(gòu)型的手性；
[005引（b)用于分離分別具有反轉(zhuǎn)的手性的式la或化的對(duì)映異構(gòu)體純的對(duì)映異構(gòu)體的分 離方法，其是通過手性分離色譜技術(shù)，通過形成非對(duì)映異構(gòu)體衍生物、鹽或復(fù)合物的光學(xué)拆 分方法，或者通過使用酶的動(dòng)力學(xué)拆分法，
[0059] (C)重復(fù)上述步驟(a)和(b)至少一次來處理剩余未反轉(zhuǎn)的具有起始構(gòu)型的對(duì)映異 構(gòu)體，W成功獲得具有反轉(zhuǎn)手性的所需的對(duì)映異構(gòu)體。
[0060] 17.提高式la或扣的所需的對(duì)映異構(gòu)體純產(chǎn)物的產(chǎn)率的方法，
[0061]
[0062]其中*代表對(duì)映異構(gòu)體純的（R)或（S)構(gòu)型，且R、R'、X、A和η如上文所定義，且其中 所需構(gòu)型優(yōu)選地是(R)構(gòu)型，
[0063] 該方法實(shí)施W下步驟：
[0064] (a'）按照競(jìng)爭(zhēng)性的工業(yè)可用的合成方法來制備外消旋的中間體，或者當(dāng)使用對(duì)映 異構(gòu)體選擇性不足的合成方法時(shí)，制備手性中間體，其是W所需對(duì)映異構(gòu)體為對(duì)映異構(gòu)體 富集、但對(duì)映異構(gòu)體過量不夠的形式；
[0065] 化'）將第一批對(duì)映異構(gòu)體純的式la或化的所需對(duì)映異構(gòu)體分別分離，其是通過手 性分離色譜技術(shù)，通過形成非對(duì)映異構(gòu)體衍生物、鹽或復(fù)合物的光學(xué)拆分方法，或者通過使 用酶的動(dòng)力學(xué)拆分法；
[0066] (C'）收集來自所需對(duì)映異構(gòu)體分離中得到的副流分、母液或其它過程副產(chǎn)物中的 式la或Ib的不需要的對(duì)映異構(gòu)體；
[0067] (d'）任選地分離所述不需要的對(duì)映異構(gòu)體；
[0068] (e'）通過如項(xiàng)1-14中任一項(xiàng)所定義的外消旋化處理，將所述不需要的對(duì)映異構(gòu)體 進(jìn)行外消旋化，分別得到式Ila或Ilb化合物：
[0069]
[0070] 其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定義，且其中波浪線~分別指符合所述不 需要的對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)型的（R)-或（S)-構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體過量是低于50%e.e.，優(yōu)選低于 20%e.e.，更加優(yōu)選低于2%e.e.，最優(yōu)選0%e.e.(全部外消旋化）。
[0071] (f'）按照上述步驟化'）分離步驟(e'）的產(chǎn)物(其優(yōu)選地是外消旋物），從而分別獲 得第二批對(duì)映異構(gòu)體純的式la或Ib的所需對(duì)映異構(gòu)體。
[0072] 18.如項(xiàng)17中所述的方法，其中將步驟(b'）-(f'）連續(xù)重復(fù)數(shù)次。
[0073] 19.合成式(R)-l的氯卡色林或其鹽、優(yōu)選其鹽酸鹽的方法：
[0074]
[00巧]其使用如項(xiàng)1-11、13或14中任一項(xiàng)所述的方法。
[007引發(fā)明詳述
[0077] 在下文中，本發(fā)明通過參考進(jìn)一步優(yōu)選的和進(jìn)一步有利的實(shí)施方案和實(shí)施例而更 加詳細(xì)地進(jìn)行描述，其對(duì)上述各項(xiàng)進(jìn)行補(bǔ)充，并且其不應(yīng)當(dāng)理解為限定性的。
[0078] 本發(fā)明提供了用于在β-位具有手性的胺、醇或硫醇化合物外消旋化的非常簡(jiǎn)便、 有效且經(jīng)濟(jì)的技術(shù)。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，該基于使用合適的堿在合適的溶劑中進(jìn)行的簡(jiǎn)便技 術(shù)，使得其中手性碳(節(jié)型位置)位于雜原子(氨基、徑基或琉基基團(tuán)）的0-位或甚至更遠(yuǎn)位 點(diǎn)的胺、醇或硫醇有效地外消旋化。迄今為止，僅有可能對(duì)其中雜原子(N、0、S)直接位于/結(jié) 合于不對(duì)稱節(jié)型位置的α-芐基胺或α-芐基醇進(jìn)行外消旋化，并因此非常強(qiáng)烈地提高了化合 物外消旋化的反應(yīng)性。
[0079] 目標(biāo)集中于手性藥物活性成分或者用于制備其的中間體的不需要的對(duì)映異構(gòu)體 的有效且簡(jiǎn)便的外消旋化，所述藥物活性成分優(yōu)選氯卡色林或其鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，其中手性 節(jié)型位置是位于氨基基團(tuán)的β-位。本發(fā)明的方法導(dǎo)致能使用更加廉價(jià)且更加簡(jiǎn)短的外消旋 化合成流程，不需要昂貴和有毒的試劑和催化劑，隨后用手性色譜或使用常規(guī)的光學(xué)拆分 方法進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體的最終拆分，不存在由于不需要的對(duì)映異構(gòu)體浪費(fèi)而無法避免的超過 50%的耗材和能量的損失。使用該技術(shù)，通過拆分方法的簡(jiǎn)單組合，然后將循環(huán)過程中不需 要的對(duì)映異構(gòu)體有效的外消旋化，從而可能幾乎定量地獲得純的對(duì)映異構(gòu)體。
[0080] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"對(duì)映異構(gòu)體富集的混合物/產(chǎn)物/化合物"或"對(duì)映異構(gòu)體富 集"是指具有或達(dá)到對(duì)映異構(gòu)體過量10-70 % e. e，優(yōu)選30-70 % e . e，更加優(yōu)選50-70 % e . e. 的混合物、產(chǎn)物、化合物或方法。
[0081] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"對(duì)映異構(gòu)體純"或"光學(xué)純"的化合物是指具有對(duì)映異構(gòu)體過 量至少70%e.e.，優(yōu)選至少90%e.e.，更加優(yōu)選至少95%e.e.，最優(yōu)選至少98%e.e.的化合 物。
[0082] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"外消旋化"是指將對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的化合物 轉(zhuǎn)化為混合物，其中所述對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的起始構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體過量降 低至少Ξ分之一，更加優(yōu)選至少一半，且還更加優(yōu)選至少Ξ分之二。最優(yōu)選地，該外消旋化 獲得其中對(duì)映異構(gòu)體W相等量存在的混合物(外消旋混合物或外消旋物）。
[0083] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹽"是指來自各個(gè)化合物的任何適合的鹽形式。優(yōu)選地，該鹽 是可藥用鹽。
[0084] 在第一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式la或Ib化合物的外消旋化方法：
[0085]
[0086] 其中在式中的*代表了對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的W(R)或(S)構(gòu)型的不對(duì) 稱碳原子；
[0087] 其中
[008引 R是代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的Ci-Ci2-烷基；
[0089] R'是選自氨，或選自W下基團(tuán)：Ci-Ci2-烷基基團(tuán)、Ci-Ci2-燒酷基基團(tuán)、苯甲酯基基 團(tuán)、C1-C6-烷氧基幾基基團(tuán)、C1-C4-烷基橫酷基基團(tuán)和苯橫酷基基團(tuán)，其中運(yùn)些基團(tuán)的烷基 鏈?zhǔn)侵辨?、支鏈或環(huán)狀的，其中運(yùn)些基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子任選地被W下基團(tuán)取代：面 素、徑基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷 基、未取代或取代的苯基或雜芳基，且其中運(yùn)些基團(tuán)的烷基鏈任選地為包含一個(gè)或多個(gè)雙 鍵和/或皇鍵的脫氨的形式；
[0090] X是選自〇、S或N-R"，其中R"是選自如R'所定義的基團(tuán)，且與R'相同或不同；
[0091] A是選自-C此-、-CRV-(其中R哺R2相同或不同，且選自直鏈、支鏈或環(huán)狀的、取代 或未取代的c廣Ci2-烷基）、-c出-c出-、CRV-CR3R4-(其中r1、R2、R哺R 4相同或不同，且選自直 鏈、支鏈或環(huán)狀的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同，且選 自氨或直鏈、支鏈或環(huán)狀的取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-C出-C0-、-CO-C出-、乂 = 0、-S〇2- 和-NR7-(其中R7是選自氨或直鏈、支鏈或環(huán)狀的取代或未取代的C1-C12-烷基）；
[0092] η代表0或1，其中如果η是0,那么X直接通過單鍵與苯環(huán)連接；
[0093] 芳香環(huán)的2、3、4、5和6位中一個(gè)或多個(gè)任選地被面素、硝基、亞硝基、氯基、徑基或 者選自W下的基團(tuán)取代:Ci-C6-烷氧基基團(tuán)、未取代的或Ci-Ci2-烷基單-或二-取代的氨基基 團(tuán)、Ci-Ci2-烷基基團(tuán)、Ci-Ci2-燒酷基基團(tuán)、苯甲酯基基團(tuán)、Ci-Cs-烷氧基幾基基團(tuán)、Cl-。-燒 橫酷基基團(tuán)和苯橫酷基基團(tuán)，其中運(yùn)些基團(tuán)的烷基鏈?zhǔn)侵辨?、支鏈或環(huán)狀的，其中運(yùn)些基團(tuán) 的一個(gè)或多個(gè)碳原子任選地被W下基團(tuán)取代:面素、徑基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨 基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或雜芳基，且其中運(yùn) 些基團(tuán)的烷基鏈任選地為包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或皇鍵的脫氨的形式，且其中2和3位、或 3和4位、或4和5位之間的鍵任選地與另一個(gè)任選地包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的六元芳香環(huán)或 者與包含一個(gè)氧、或一個(gè)硫或1-3個(gè)氮原子或一個(gè)氧和一個(gè)氮原子的組合的五元芳香環(huán)稠 合；
[0094] 該方法是通過用選自金屬氨氧化物、金屬醇鹽或金屬氨基化物類的強(qiáng)堿處理，W 減少所述對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的起始構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體過量。
[0095] 該外消旋化處理將對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的起始構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體過 量降低至少Ξ分之一、更加優(yōu)選至少一半，且還更加優(yōu)選至少Ξ分之二。最優(yōu)選地是在該外 消旋化處理后，沒有可檢測(cè)到的對(duì)映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的起始構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體 過量，因此獲得0% e. e.的外消旋混合物。
[0096] 因此，該外消旋化方法優(yōu)選地分別獲得式Ila或Ilb的化合物：
[0097]
[0098] 其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定義。且其中波浪線~分別指符合所述對(duì) 映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純的起始構(gòu)型的（R)-或（S)-構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體過量是低于 50%e.e.，優(yōu)選低于20%e.e.，更加優(yōu)選低于2%e.e.，最優(yōu)選0%e.e.(全部外消旋化）。
[0099] 該外消旋化處理優(yōu)選地在高沸點(diǎn)的極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，其優(yōu)選地選自酷胺 類、亞諷類和諷類。優(yōu)選的溶劑是N，N-二甲基乙酷胺(DMA)、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、環(huán)下 諷和二甲基亞諷(DMS0)，最優(yōu)選的是二甲基亞諷。該溶劑優(yōu)選地僅包含高沸點(diǎn)的極性非質(zhì) 子溶劑，其優(yōu)選地在無水條件下使用?？蒞僅使用一種高沸點(diǎn)極性非質(zhì)子溶劑或者可W使 用高沸點(diǎn)極性非質(zhì)子溶劑的混合物。優(yōu)選地，僅使用DMS0。
[0100] 外消旋化處理優(yōu)選地在升高的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在80°C或更高，更加優(yōu)選在90°C 或更高，最優(yōu)選l〇〇°C或更高。反應(yīng)溫度的上限不特別進(jìn)行限定，條件是反應(yīng)溫度低于反應(yīng) 混合物中浸提物的降解/分解溫度。
[0101] 外消旋化處理適合在金屬氨氧化物、金屬醇化物或金屬氨基化物的存在下完成， 所述氨氧化物、醇化物或氨基化物選自所對(duì)應(yīng)的酸具有在DMS0中地b至少12的堿。優(yōu)選地， 該堿是選自堿金屬或堿±金屬氨氧化物、堿金屬或堿±金屬醇化物或堿金屬或堿±金屬氨 基化物