-四氨-1護苯并[(1]氮雜華的有效 外消旋化
[018 引
[0189] 將起始物質(zhì)（S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1H-苯并[d]氮雜萃（（S)-l; Immol; 198mg; >98 %光學(xué)純度)在裝有磁力攬拌棒的10血試管內(nèi)溶于無水DMS0(0.75血）中。在緩慢 加熱過程中（10°C/min)，W30分鐘間隔分Ξ部分加入合適的堿（1.25mmol;參見表1)，并將 該密閉的反應(yīng)系統(tǒng)在90-100°C攬拌過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至室溫，并用正己燒 或正庚燒(60mL)萃取數(shù)次。將有機相用鹽水洗涂，無水NasS化干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。將所 得殘余物（185mg)用手性HPLC分析，其中檢測至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。還用GC-MS(m/z = 195 ;CI)和iH NMR分析在此條件下產(chǎn)物的純度和穩(wěn)定性。
[0190] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.04(m，2H)，6.98(m，J = 9.1Hz，lH)，6.22(d，J = 9.7Hz， lH)，5.06(lH，J = 9.7Hz，lH)，3.32(m，lH)，3.24(m，lH)，1.18(d，J = 7.1Hz，3H)。
[0191] 在如上所述類似的反應(yīng)規(guī)程下，研究了反應(yīng)條件對外消旋化方法的影響。在多種 反應(yīng)條件(堿;溶劑;溫度的影響）下進行了數(shù)次反應(yīng)。結(jié)果如表1中所示。
[0192] 表1.
[0193]
[0194] 實施例11:合成光學(xué)純的1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮雜革-3(2H)- 基）乙酬（（（S)-2)
[0195]
[0196] 將起始物質(zhì)8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1護苯并[(1]氮雜革鹽酸鹽（（5)-1地(：1; 2.5mmo 1; >98%光學(xué)純度)在裝有磁力攬拌棒的lOOmL燒瓶內(nèi)溶于無水C此亂(5mL)中。然后 加入化3N(相對于起始化合物為1當(dāng)量），并將該反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至0°C，然后緩慢加入乙酷氯 (2.8當(dāng)量）。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攬拌。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)用C出C12稀釋，用飽 和N址C〇3洗涂，將有機相用無水化2S化干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將所得油狀產(chǎn)物(570mg; 96 % 產(chǎn)率)用GC-MS(m/z = 253)和1h NMR波譜分析。
[0197] 咕 NMR(500MHz，DMS0,75°C)S7.31-7.05(m，3ArH)，3.85(m，2H)，3.55(m，2H)， 3.25-2.86(m,3H),1.97(s,3H),1.20(bs,3H)〇
[0198] 實施例12:用氨氧化鋼對光學(xué)純的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮 雜華-3(2H)-基）乙酬的外消旋化
[0199]
[0200] 將起始物質(zhì)（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮雜.革-3(2H)-基）乙酬 ((5)-2;0.5111111〇1;120111旨;〉98%光學(xué)純度)在裝有磁力攬拌棒的101111^式管內(nèi)溶于無水0150 (0.75mL)中。在緩慢加熱過程中（10°C/min)，W30分鐘間隔分兩部分加入化0H(新鮮粉末； 0.625mmol)，并將該密閉的反應(yīng)系統(tǒng)在100°C攬拌過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至室 溫，并用正己燒(60mL)萃取數(shù)次。將有機相用鹽水洗涂，無水化2S化干燥，并將溶劑減壓蒸 發(fā)。將所得殘余物（120mg)用手性HPLC分析，其中檢測至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。還用GC- MS(m/z = 237;CI)和iH NMR分析在此條件下產(chǎn)物的純度和穩(wěn)定性。還觀察到22%的水解產(chǎn) 物(m/z = 195)。
[0201] 實施例13:在叔下醇鐘的存在下對光學(xué)純的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H- 苯并[d]氮雜華-3(2H)-基）乙酬的外消旋化
[0202]
[0203]將起始物質(zhì)（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮雜摹-3(2H)-基）乙酬 (((S)-2; 0.5mmol; 120mg; >98%光學(xué)純度)在裝有磁力攬拌棒的lOmL試管內(nèi)溶于無水DMS0 (0.75mL)中。在緩慢加熱過程中（10°C/min)，W30分鐘間隔分兩部分加入KOtBu (0.625mmol)，并將該密閉的反應(yīng)系統(tǒng)在100°C攬拌過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至室 溫，并用正己燒(60mL)萃取數(shù)次。將有機相用鹽水洗涂，無水化2S化干燥，并將溶劑減壓蒸 發(fā)。將所得殘余物（120mg)用手性HPLC分析，其中檢測至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。用GC-MS (m/z = 237;CI)和iH NMR(兩個構(gòu)象異構(gòu)體)分析在此條件下產(chǎn)物的純度和穩(wěn)定性。還觀察 到12 %的水解產(chǎn)物(m/z = 195)。
[0204] 實施例14:合成光學(xué)純的8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1護苯并[d]氮雜萃-3-(2H)-甲 酸締丙醋（（S)-3)
[0205]
[0206] 將起始物質(zhì)8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1H-苯并[d]氮雜萃鹽酸鹽地Cl; 2.5mmo 1; >98%光學(xué)純度)在裝有磁力攬拌棒的lOOmL燒瓶內(nèi)溶于無水C此CI2(5mL)中。然后 加入化3N(相對于起始化合物為1當(dāng)量），將該反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至0°C，然后緩慢加入氯甲酸締 丙醋(2.75當(dāng)量）。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攬拌。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)用C出C12稀釋， 用飽和化H(X)3洗涂，將有機相用無水化2S化干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將所得液態(tài)產(chǎn)物(600mg; 86 %產(chǎn)率)用GC-MS (m/z = 279)和1h NMR波譜分析。
[0207] 1h 醒R(500MHz，CDCl3)S7.28-7.17(m，2ArH)，7.06-6.97(m，lArH)，5.93(m，lH), 5.32(m,lH),5.25(m,lH),4.60(m,2H),3.82-3.30(m,4H),3.05(m,2H),2.86(m,lH),1.28 (d J = 7.0Hz,3H)〇
[020引實施例15:在叔下醇鐘的存在下對光學(xué)純的（S)-8-氯-1-甲基-4，5-二氨-IH-苯并 [d]氮雜罩-^-(甜)-甲酸締丙醋的外消旋化
[0209]
[0210] 將起始物質(zhì)(S)-8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮雜辜-3-(2H)-甲酸締丙醋 (((5)-3;0.5111111〇1;117111旨;〉98%光學(xué)純度)在裝有磁力攬拌棒的101^試管內(nèi)溶于無水0150 (0.75mL)中。在緩慢加熱過程中（10°C/min)，W30分鐘間隔分兩部分加入KOtBu (0.625111111〇1)，并將該密閉的反應(yīng)系統(tǒng)在100°(3攬拌過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至室 溫，并用正己燒(60mL)萃取數(shù)次。將有機相用鹽水洗涂，無水化2S化干燥，并將溶劑減壓蒸 發(fā)。將所得殘余物（lllmg)用手性HPLC分析，其中檢測到25%e.e.。還用GC-MS(m/z = 279; CI)和iH NMR分析在此條件下產(chǎn)物的純度和穩(wěn)定性。觀察到28 %的水解產(chǎn)物(m/z = 195)。
[0211] 實施例16:合成光學(xué)純的1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮雜羣-3-(2H)- 基)-2-苯基乙酬)-2-苯基乙酬（（S)-4)
[0212]
[0213] 將起始物質(zhì)8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1護苯并[(1]氮雜革鹽酸鹽（（5)-1地(：1; 3mmol ;〉98%光學(xué)純度）在裝有磁力攬拌棒的50mL燒瓶內(nèi)懸浮于丙酬（15mL)中。然后加入 K2C〇3(相對于起始化合物為2當(dāng)量），將該反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至0°C，然后緩慢加入苯乙酷氯(3.15 當(dāng)量）。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攬拌。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)有機溶劑，將殘余物用C此Cb萃 取，用飽和化HC03洗涂，將有機相用無水Na2S〇4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將所得液態(tài)產(chǎn)物 (865mg;92%產(chǎn)率）用GC-MS(m/z = 313)和1h NMR波譜分析。
[0^4] 1h 醒R(500MHz，DMS0,70°C)S7.35-7.05(m，8ArH)，4.75-4.85(m，5H)，3.30(s，2H) 2.85(m，2H)，1.16(d，J=7.2Hz，3H);Uc NMR(125MHz，DMS0)Sl69.8，146.7，145.9，138.1， 137.5,132.0,131.7,131.0,128.9,128.3,127.8,126.3,125.8,54.9,51.8,48.3,43.7， 33.7,17.7。
[0215] 實施例17:光學(xué)純的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1護苯并[d]氮雜輩-3-(2H)- 基)-2-苯基乙酬)-2-苯基乙酬的外消旋化
[0216]
[0217] 將起始物質(zhì)（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮雜革^.-3-(2H)-基)-2- 苯基乙酬)-2-苯基乙酬（（S) -4; 0.5mmo 1; 156mg; >99 %光學(xué)純度)在裝有磁力攬拌棒的lOmL 試管內(nèi)溶于無水DMS0(0.9mL)中。在緩慢加熱過程中（10°C/min)，加入化OH(新鮮粉末； 0.625mmol)，并將該密閉的反應(yīng)系統(tǒng)在100°C攬拌過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至室 溫，并用正己燒(60mL)萃取數(shù)次。將有機相用鹽水洗涂，無水化2S化干燥，并將溶劑減壓蒸 發(fā)。將所得殘余物（135mg)用手性HPLC分析，其中檢測至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。用GC-MS (m/z = 313;CI)分析在此條件下產(chǎn)物的純度和穩(wěn)定性。還觀察到25%的水解產(chǎn)物(m/z = 195)。 惦1引實施例18: W提高的產(chǎn)率制備光學(xué)純的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-1H-苯并 [d]氮雜輩((R)-l)
[0219]將按照實施例9制備的粗產(chǎn)物（15.09g)溶于叔下醇（70mL)中，然后加入k( + )-酒 石酸水溶液(2.35g酸在3,5mL水中），并加入晶種。將該溶液在室溫下攬拌10小時。將所得混 懸液過濾，并將沉淀用丙酬洗涂。將所得沉淀從含水的叔下醇(60ml叔下醇/水6:1)中重結(jié) 晶兩次，并干燥，得到4.0g的〉98%e.e.的(R)-l的酒石酸鹽。
[0220] 收集來自酒石酸鹽制備和兩次從含水的叔下醇中重結(jié)晶的母液(220mL)，并濃縮 至體積的約20%。加入第一批二氯甲燒，并隨后加入10%的化0H水溶液。攬拌各相，分離，并 將水層再次用二氯甲燒萃取。收集有機層，并蒸發(fā)至干。該殘余物包含兩種對映異構(gòu)體的混 合物，其中W堿形式的不需要的(S)-對映異構(gòu)體過量(35%e.e.)。
[0221] 從上述步驟中得到的殘余物（5)-1(11.5邑，35%6.0.)溶于無水〇15〇(42111〇中。在 緩慢加熱過程中（l〇°C/min)，W30分鐘間隔分Ξ