部分加入叔下醇鐘(8.0g)，隨后將該混合 物在惰性氣體中于90-100°C攬拌過夜。反應完成后，將該混合物冷卻至室溫，并用正庚燒 (60mL)萃取數(shù)次。將有機相用鹽水洗涂，無水化2S化干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)，得到殘余物 (10.5邑，<2%6.6.的(5)-異構體）。
[0222] 按照本實施例的第一段中所述處理該殘余物，得到2.5?的〉98%e.e.的(R)-l的 k( + )-酒石酸鹽，將產(chǎn)物加入原始產(chǎn)物中，得到6.5?酒石酸鹽(總產(chǎn)率24%)。
[0223] 將(R)-1的k(+)-酒石酸鹽(6.52g)溶于NaOH水溶液(5g在40ml水中）中，室溫攬拌 10分鐘，然后用100的二氯甲燒處理兩次。將合并的有機萃取物用水(lOOmL)洗涂，在累上蒸 發(fā)至干，得到游離胺(10-1(4.7?粗重）。
[0224] 向清潔、干燥的25mL圓底燒瓶中加入游離胺(R)-l(4.72g)、65mL二氯甲燒和40mL 乙酸（其用HC1飽和）。將該混合物室溫下攬拌5分鐘。減壓除去溶劑，得到白色固體，為HC1 鹽。將該鹽重新溶于二氯甲燒(65mL)中，并另外加入用HC1飽和的40mL乙酸，并將該溶液再 次于室溫下攬拌5分鐘。減壓除去溶劑，得到所需的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1護3-苯并 氮雜革鹽酸鹽（（R)-l地Cl)(3.88g)。
[0225]通過使用本發(fā)明的方法，產(chǎn)率增加約60% (6.52g，與得到的4.Og酒石酸鹽比較）。 將來自酒石酸鹽制備和第二批產(chǎn)物重結晶液體中的母液重新外消旋化，可能進一步提高產(chǎn) 率。技術人員可W組合不同的回收方法，例如僅從酒石酸鹽制備的母液外消旋化，其更加富 集不需要的異構體，并且可W通過其它方法處理富集所需異構體的重結晶母液。通過可重 復的回收，產(chǎn)率可超過50%，隨后由于降解產(chǎn)物的蓄積，一批母液必須棄去。
【主權項】
1. 式I a或化的化合物的外消旋化方法：其中式中的*代表對映異構體富集或?qū)τ钞悩嬻w純的W(R)或(S)構型的不對稱手性碳 原子； 其中 R表示直鏈、支鏈或環(huán)狀Ci-Ci2-烷基； R'是選自氨或選自W下的基團：Ci-Ci2-烷基基團、Ci-Ci2-燒酷基基團、苯甲酯基基團、 C1-C6-烷氧基幾基基團、C1-C4-烷基橫酷基基團和苯橫酷基基團，其中運些基團的烷基鏈是 直鏈、支鏈或環(huán)狀的，其中運些基團的一個或多個碳原子任選地被W下基團取代：面素、徑 基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未 取代或取代的苯基或雜芳基，且其中運些基團的烷基鏈任選地為包含一個或多個雙鍵和/ 或皇鍵的脫氨的形式； X是選自0、s或N-R"，其中R"是選自如R'所定義的基團，且與R'相同或不同； A是選自-C出-、-CRiR2-(其中R哺R2相同或不同，且選自直鏈、支鏈或環(huán)狀的、取代或未 取代的Ci-Ci2-烷基）、-C出-C此-、CR1r2-CR3R4-(其中r1、R 2、R3和R4相同或不同，且選自直鏈、 支鏈或環(huán)狀的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同，且選自 氨或直鏈、支鏈或環(huán)狀的、取代或未取代的C廣Ci2-烷基）、-C出-C0-、-CO-C此-、乂 = 0、-S〇2- 和-NR7-(其中R7是選自氨或直鏈、支鏈或環(huán)狀的、取代或未取代的C1-C12-烷基）； η代表0或1，其中如果η是0，則X通過單鍵直接與苯環(huán)連接； 芳香環(huán)的2、3、4、5和6位中一個或多個任選地被面素、硝基、亞硝基、氯基、徑基或選自 W下的基團取化C廣C6-烷氧基基團、未取代的或C廣Ci2-烷基單-或二-取代的氨基基團、Ci- C12-烷基基團、C1-C12-燒酷基基團、苯甲酯基基團、C1-C6-烷氧基幾基基團、Cl-。-燒橫酷基 基團和苯橫酷基基團，其中運些基團的烷基鏈是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，其中運些基團的一個 或多個碳原子任選地被W下基團取代：面素、徑基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、Ci- C6-烷基-取代和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或雜芳基，且其中運些基團 的烷基鏈任選地為包含一個或多個雙鍵和/或皇鍵的脫氨的形式，且其中2和3位、或3和4 位、或4和5位之間的鍵任選地與另一個任選地包含一個或兩個氮原子的六元芳香環(huán)或者包 含一個氧或一個硫或1-3個氮原子或者一個氧和一個氮原子的組合的五元芳香環(huán)稠合； 該方法是通過用選自金屬氨氧化物、金屬醇鹽或金屬氨基化物類的強堿處理，W減少 所述對映異構體富集或?qū)τ钞悩嬻w純的起始構型的對映異構體過量。2. 如權利要求1中所述的方法，其中所述外消旋化方法分別獲得式Ila或Hb化合物：其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定義，且 其中波浪線~分別指符合所述對映異構體富集或?qū)τ钞悩嬻w純的起始構型的（R)-或 (S)-構型的對映異構體過量低于50%e.e.，優(yōu)選低于20%e.e.，更加優(yōu)選低于2%e.e.，最 優(yōu)選〇%e.e.(全部外消旋化）。3. 如權利要求1或2中所述的方法，其中如果芳香環(huán)的2、3、4、5和6位中的一個或多個被 取代，那么至少一個取代基是選自吸電子基團，所述吸電子基團選自面素、硝基、亞硝基、氯 基，或者至少一個取代基是選自Ci-Ci2-燒酷基基團、苯甲酯基基團、C1-C6-烷氧基幾基基團、 C1-C4-燒橫酷基基團和苯橫酷基基團，其中運些基團的烷基鏈W及碳原子的任選的取代基 如上文所定義。4. 如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中R表示甲基、乙基、異丙基，優(yōu)選甲基。5. 如權利要求1-4中任一項所述的方法，其中R'表示氨。6. 如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中A表示-C此-C此-、-C此-C〇-、-C〇-C此-，優(yōu) 選-C出-C出-。7. 如權利要求1-6中任一項所述的方法，其中X表示N-R"，且其中r優(yōu)選地選自氨或者 上文所定義的Ci-Ci2-燒酷基基團（優(yōu)選地由乙酷基或Ξ氣乙酷基基團代表）、Ci-C6-烷氧基 幾基基團(優(yōu)選地由節(jié)氧基幾基或締丙氧基幾基基團代表）、Ci-C4-烷基橫酷基基團（優(yōu)選地 由甲橫酷基基團代表)或苯橫酷基基團(優(yōu)選地由甲苯橫酷基基團代表)中之一。8. 如權利要求1-7中任一項所述的方法，其中式la和Ib的苯環(huán)中僅有間位(3或5位)被 氯取代，和/或其中化合物Ib是由W下式Ib '代表：其中*和r如上文所定義，且其中R"優(yōu)選地表示氨、乙酷基基團三氣乙酷基基團、節(jié)氧 基幾基、締丙氧基幾基基團、甲橫酷基基團或甲苯橫酷基基團。9. 如權利要求1-8中任一項所述的方法，其中外消旋化過程是在高沸點的極性非質(zhì)子 溶劑中進行，優(yōu)選地選自酷胺類、亞諷類和諷類，更加優(yōu)選N，N-二甲基乙酷胺(DMA )、N，N-二 甲基甲酯胺(DMF)、環(huán)下諷和二甲基亞諷(DMSO)，且最優(yōu)選二甲基亞諷，和/或其中外消旋化 過程是在升高的溫度下進行，優(yōu)選80°C或更高，更優(yōu)選90°C或更高，且最優(yōu)選100°C或更高。10. 如權利要求1-9中任一項所述的方法，其中強堿是選自堿金屬或堿±金屬氨氧化物 (優(yōu)選地選自堿金屬氨氧化物，更加優(yōu)選氨氧化鋼或氨氧化鐘）、堿金屬或堿±金屬醇化物 (優(yōu)選堿金屬醇化物，更加優(yōu)選叔下醇鋼或叔下醇鐘），或者堿金屬或堿±金屬氨基化物(優(yōu) 選娃烷基氨基化物，更加優(yōu)選六甲基二娃基氨基鋼(NaHMDS))，和/或其中強堿是W按照式 la或Ib化合物的至少等摩爾、優(yōu)選Wl. 25的摩爾過量或更多的量加入。11. 如權利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述對映異構體富集或?qū)τ钞悩嬻w純 的起始構型是(S)構型。12. 式2*到7*中任一個所述的化合物，其中，式中的*代表對映異構體富集或?qū)τ钞悩嬻w純的W(R)或(S)構型的不對稱手性碳原 子。13. 反轉式la或化化合物的手性的方法，其中*代表對映異構體純的（R)或（S)構型，且R、R'、X、A和η如上文所定義，且其中對映 異構體純的起始構型優(yōu)選地是(S)構型； 該方法實施 (a) 如權利要求1-11中任一項所定義的外消旋化處理，因此至少部分地反轉所述對映 異構體純的起始構型的手性； (b) 用于分離分別具有反轉的手性的式la或化的對映異構體純的對映異構體的分離方 法，其是通過手性分離色譜技術，通過形成非對映異構體衍生物、鹽或復合物的光學拆分方 法，或者通過使用酶的動力學拆分法，（C)重復上述步驟(a)和(b)至少一次來處理剩余未反 轉的具有起始構型的對映異構體，W成功獲得具有反轉手性的所需的對映異構體。14. 提高式la或化的所需的對映異構體純產(chǎn)物的產(chǎn)率的方法，其中*代表對映異構體純的（R)或（S)構型，且R、R'、X、A和η如上文所定義，且其中所需 構型優(yōu)選地是(R)構型， 該方法實施W下步驟： (a'）按照競爭性的工業(yè)可用的合成方法來制備外消旋的中間體，或者當使用對映異構 體選擇性不足的合成方法時，制備手性中間體，其是W所需對映異構體為對映異構體富集、 但對映異構體過量不夠的形式； 化'）將第一批對映異構體純的式la或化的所需對映異構體分別分離，其是通過手性分 離色譜技術，通過形成非對映異構體衍生物、鹽或復合物的光學拆分方法，或者通過使用酶 的動力學拆分法； (C'）收集來自所需對映異構體分離中得到的副流分、母液或其它過程副產(chǎn)物中的式la 或Ib的不需要的對映異構體； (d'）任選地分離所述不需要的對映異構體； (e'）通過如項1-11中任一項所定義的外消旋化處理，將所述不需要的對映異構體進行 夕F消旋化，分別得到式Ila或Ilb化合物：其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定義，且其中波浪線~分別指符合所述不需要 的對映異構體構型的（R)-或（S)-構型的對映異構體過量是低于50%e.e.，優(yōu)選低于20% e.e.，更加優(yōu)選低于2%e.e.，最優(yōu)選0%e.e.(全部外消旋化）。 (f'）按照上述步驟化'）分離步驟(e'）的產(chǎn)物(其優(yōu)選地是外消旋物），從而分別獲得第 二批對映異構體純的式la或Ib的所需對映異構體； 且其中任選地將步驟化'）至(f'）連續(xù)重復數(shù)次。15.合成式(R)-l的氯卡色林或其鹽、優(yōu)選其鹽酸鹽的方法：其使用如權利要求或14中任一項所定義的方法。
【專利摘要】本發(fā)明提供了胺、醇或硫醇外消旋化的非常簡便、有效且經(jīng)濟的技術，其中手性碳(芐型位置)位于雜原子(氨基、羥基或巰基基團)的β-位或甚至更遠位點。目標特別集中于手性藥物活性成分的不需要的對映異構體的有效且簡便的外消旋化，所述藥物活性成分優(yōu)選氯卡色林或其鹽，優(yōu)選其鹽酸鹽。本發(fā)明的方法能夠使用更廉價且更簡短的外消旋化合成流程，不需要昂貴和有毒的試劑和催化劑。本方法使工業(yè)化的方便生產(chǎn)過程成為可能。
【IPC分類】C07C211/27, C07C33/20, C07C271/14, C07D223/16, C07C211/29, C07C233/66
【公開號】CN105555769
【申請?zhí)枴緾N201480051490
【發(fā)明人】G·斯塔夫伯, J·克呂佐
【申請人】斯洛文尼亞萊柯制藥股份有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2014年7月18日
【公告號】EP3022183A1, WO2015007897A1