重量超過 20%，優(yōu)選超過50%，并且通過單次或多次回收將產(chǎn)率升高超過50%，優(yōu)選超過70%。
[0146] 該方法對于式la或Ib的藥用化合物的工業(yè)制備非常有用。例如，式Ib'或化"化合 物的(R)-對映異構(gòu)體，其中R。和r分別是氨，其最近作為抗肥胖藥(式(R)-l化合物)被引入 醫(yī)學(xué)實踐。
[0147]
[0148] 在文獻(xiàn)中，已經(jīng)報道過制備式lib"的外消旋化合物的幾種方法，其中r是氨(參見 W0 03/086306、W0 05/019179、W0 08/070111)。式(R)-l化合物的制備是使用經(jīng)1^-( + )-酒石 酸的非對映異構(gòu)體鹽進(jìn)行拆分而實現(xiàn)(參見wo 05/019179)。通過從含水的叔下醇中Ξ次沉 淀，W酒石酸鹽形式的式(R)-l的對映異構(gòu)體純的化合物W98.7%e.e.獲得，但是產(chǎn)率僅 15%。在數(shù)個麻煩的合成步驟后，所得物質(zhì)的85%的量因此發(fā)生不可挽回的損失。
[0149] 通過使用本發(fā)明的外消旋化方法，由式(S)-l代表的W鏡像異構(gòu)體形式除去的大 部分物質(zhì)W及所需(R)-異構(gòu)體的損失部分可W返回該方法中，僅有由于降解或技術(shù)性損耗 的物質(zhì)損失。
[0150] 因此，本發(fā)明的上述方法可W合適地用于式(R)-l的氯卡色林或其鹽(優(yōu)選其鹽酸 鹽）的合成。
[0151] ^能夠重復(fù)實施例的方式對實施本發(fā)明（實施例)的方法的詳細(xì)描述
[0152] 基于W下實施例W及使用呈現(xiàn)對使用新技術(shù)的外消旋化方法的反應(yīng)條件的效果 研究的表格來更加準(zhǔn)確地對本發(fā)明進(jìn)行說明。
[0153] 在全部實施例中，起始化合物和終產(chǎn)物的光學(xué)純度由對映異構(gòu)體過量（％e.e.)表 示。本文所提及的對映異構(gòu)體過量是指一種對映異構(gòu)體相對于外消旋混合物的過量。使用 手性HPLC分析或經(jīng)手性GC-FID檢測光學(xué)純度。％e. e.是從對映異構(gòu)體X:y的百分比計算，其 中y〉x經(jīng)數(shù)學(xué)式100-2X計算。
[0154] 實施例1:使用叔下醇鐘對旋光活性的(R)-2-苯基丙-1-胺的外消旋化
[0155]
[0156] 式(R)-8的試驗化合物是市場可獲得的。
[0157] 將起始物質(zhì)（R)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（R)-8; Immol; 136mg;〉98%光學(xué)純度)在 裝有磁力攬拌棒的lOmL試管內(nèi)溶于無水DMS0(0.9mL)中。在緩慢加熱過程中（10°C/min)，W 30分鐘間隔分兩部分加入KOtBu(新鮮粉末；1.25mmol)，并將該密閉的反應(yīng)系統(tǒng)在100°C攬 拌36小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至室溫，并用正己燒（lOOmL)萃取數(shù)次。將有機(jī)相用 鹽水洗涂，用無水化2S化干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物（123mg)用手性HPLC分析， 檢測到0%e.e.(全部外消旋化）。還用GC-MS分析在此條件下產(chǎn)物的純度和穩(wěn)定性(m/z = 136;訊。
[0158] 實施例2:使用氨氧化鐘對旋光活性的(R)-2-苯基丙-1-胺的外消旋化
[0159]
[0160] 將起始物質(zhì)（R)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（1〇-8;1111111〇1;136111旨;〉98%光學(xué)純度)在 裝有磁力攬拌棒的lOmL試管內(nèi)溶于無水DMS0(0.9mL)中。在緩慢加熱過程中（10°C/min)，W 30分鐘間隔分四批加入K0H(新鮮粉末；1.25mmol)，并將該密閉的反應(yīng)系統(tǒng)在100°C攬拌48 小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至室溫，并用正己燒（lOOmL)萃取數(shù)次。將有機(jī)相用鹽水 洗涂，無水化2S化干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物（116mg)用手性HPLC分析，檢測到 60%e. e.。還用GC-MS分析在此條件下產(chǎn)物的純度和穩(wěn)定性(m/z = 136;CI)。
[0161] 實施例3:在叔下醇鐘的存在下對旋光活性(S)-2-苯基-丙-1-醇的外消旋化
[0162]
[0163] 式(S)-9的試驗化合物是市場可獲得的。
[0164] 將起始物質(zhì)（S)-2-苯基-丙-1-醇（（S)-8; Immol; 137mg;〉99%光學(xué)純度)在裝有磁 力攬拌棒的lOmL試管內(nèi)溶于無水DMS0(0.9mL)中。在緩慢加熱過程中（10°C/min)，W-小時 間隔分四部分加入KOtBu(新鮮粉末；1.5mmol)，并將該密閉的反應(yīng)系統(tǒng)在100°C攬拌過夜。 反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至室溫，并用正己燒（lOOmL)萃取數(shù)次。將有機(jī)相用鹽水洗涂， 無水化2S化干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物（112mg)用手性GC-FID分析，其檢測到 50%e.e.。
[0165] 實施例4:使用氨氧化鐘對旋光活性(S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺的外消旋化
[0166]
[0167] 試驗化合物（S)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（S)-5)按照文獻(xiàn)(J.Med.化em.56,4786 (2013))制備，隨后將對映異構(gòu)體經(jīng)柱色譜在手性載體上分離，得到其(S)-和(R)-對映異構(gòu) 體。
[0168] 將起始物質(zhì)（S)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（5)-5;1111111〇1;169111旨;〉95%光學(xué)純度)在 裝有磁力攬拌棒的lOmL試管內(nèi)溶于無水DMS0(0.8mL)中。在緩慢加熱過程中（10°C/min)，W 30分鐘間隔分Ξ部分加入K0H(新鮮粉末；1.25mmol)，并將該密閉的反應(yīng)系統(tǒng)在100°C攬拌 過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至室溫，并用正己燒(60mL)萃取數(shù)次。將有機(jī)相用鹽水 洗涂，無水化2S化干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物（155mg)用手性HPLC分析，檢測到 28% e. e.。還用GC-MS(m/z = 169; CI)和1h NMR分析在此條件下產(chǎn)物的純度和穩(wěn)定性。
[0169] 1h NMR(500MHz，CDCb)δ8.25(bs，畑2)，7.25-7.10(m，4ArH)，3.15(m，1H)，2.92(m， 2H),1.15(d J = 9Hz,3H)〇
[0170] 實施例5:使用叔下醇鐘對旋光活性的（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺的外消旋化
[0171]
[0172] 將起始物質(zhì)（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（5)-5,0.5臟〇1;85111旨;〉95%光學(xué)純度)在 裝有磁力攬拌棒的lOmL試管內(nèi)溶于無水DMS0(0.75mL)中。在緩慢加熱過程中（10°C/min)， W30分鐘間隔分Ξ部分加入ΚΟ巧u(新鮮粉末;ο. 625mmo 1)，并將該密閉的反應(yīng)系統(tǒng)在100°C 攬拌過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至室溫，并用正己燒(60mL)萃取數(shù)次。將有機(jī)相用 鹽水洗涂，無水化2S〇4干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物(81mg)用手性HPLC分析，檢測 至Ij0%e . e.(全部外消旋化）。還用GC-MS(m/z = 169;CI)和1h醒R分析在此條件下產(chǎn)物的純 度和穩(wěn)定性。
[0173] 實施例6:合成（S)-N-2-(3-氯苯基)丙基)-2-苯基乙酷胺（（S)-7)
[0174]
[0175] 將起始物質(zhì)（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（5)-5,2.5111111〇1;〉96%光學(xué)純度)在裝有 磁力攬拌棒的lOOmL燒瓶內(nèi)懸浮于丙酬（lOmL)中。然后加入K2CO3水溶液(相對于起始化合物 為1.25當(dāng)量），將該反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至0°C，然后緩慢加入苯乙酷氯(2.8mmol)。將反應(yīng)混合物 在室溫下劇烈攬拌。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)用C出C12稀釋，用飽和NaHO)3洗涂，將有機(jī)相用 無水化2S(k干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將所得油狀產(chǎn)物(680mg;94%產(chǎn)率）用GC-MS(m/z = 287) 和1h、i3c NMR波譜分析。
[0176] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.41-7.30(m，4ArH)，7.28-7.19(m，3ArH)，7.17-7.09(m, 2ArH),5.40(bs,NH),3.55(m,lH),3.50(s,2H),3.18(m,lH),2.85(m,lH),1.18(d,J= 9.2Hz，3H);
[0177] 1化 NMR(125MHz，CDCl3)Sl70.9，147.3，146.0，l：M.4，129.8，129.1，127.5，126.8， 126.6,125.6,125.3,46.0,43.8,40.2,39.4,19.1ο
[0178] 實施例7:在叔下醇鐘的存在下對光學(xué)活性的（S)-N-2-(3-氯苯基)丙基)-2-苯基 乙酷胺的外消旋化
[0179]
[0180] 將起始物質(zhì)（S) -N-2- (3-氯苯基)丙基)-2-苯基乙酷胺（（S) -7，0.5mmo 1; 143.5mg; 〉95 %光學(xué)純度)在裝有磁力攬拌棒的lOmL試管內(nèi)溶于無水DMS0(0.75mL)中。在緩慢加熱過 程中（10°C/min)，W30分鐘間隔分Ξ部分加入KOtBu(新鮮粉末;0.625mmol)，并將該密閉的 反應(yīng)系統(tǒng)在l〇〇°C攬拌24小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至室溫，并用正己燒（lOOmL)萃 取數(shù)次。將有機(jī)相用鹽水洗涂，無水化2S化干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物（133mg) 用手性HPLC分析，檢測到45%e. e.。還用GC-MS分析在此條件下產(chǎn)物的純度和穩(wěn)定性(m/z = 287；CI)〇
[0181] 實施例8:合成(R)-(2-(3-氯苯基)丙基)氨基甲酸締丙醋
[0182]
[0183] 將起始物質(zhì)(R)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（的-5;12.2111111〇1;〉98%光學(xué)純度)在裝有 磁力攬拌棒的lOOmL燒瓶內(nèi)溶于C出Cl2(25mL)中。然后加入化3N(相對于起始化合物為1.2當(dāng) 量），并將該反應(yīng)系統(tǒng)冷卻至〇°C，然后緩慢加入氯甲酸締丙醋（1.05當(dāng)量）。將反應(yīng)混合物在 室溫下劇烈攬拌。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)系統(tǒng)用C此Cb稀釋，用飽和化肥化洗涂，將有機(jī)相用無 水NasSCk干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將所得液態(tài)產(chǎn)物(2.61 g; 84 %產(chǎn)率）用GC-MS(m/z = 253)和 iH NMR波譜分析并確認(rèn)。
[0184] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.33-7.12(m，3ArH)，7.07(m，lArH)，5.85(m，lH)，5.^(m, 2H),4.51(m,2H),3.45(m,lH),3.30(m,lH),2.90(m,lH),1.27(d J = 9Hz,3H)〇
[0185] 實施例9:合成(S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜革(（S)-l)
[01化]按照wo 05/019179中實施例8、9、10和12的方法制備式（（s)-l)化合物。將所得式1 化合物的粗的外消旋物按照該文獻(xiàn)中實施例13所述經(jīng)過與D-(-)-酒石酸形成的鹽進(jìn)行Ξ 次結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為16%產(chǎn)率和高于98%e.e.的光學(xué)純度。
[0187]實施例10:光學(xué)純的（S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5